美國食品和藥物管理局（FDA）日前批準(zhǔn)，新藥Lynparza（olaparib，奧拉帕尼）用于治療已發(fā)生擴散的乳腺癌。

這是該藥初次獲批用于治療某種基因突變導(dǎo)致的乳腺癌。該藥物主要用于生殖細胞BRCA基因突變（gBRCAm）且人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

FDA同時批準(zhǔn)了奧拉帕尼的伴隨診斷檢測——BRACAnalysis CDx，包括檢測乳腺癌患者血液樣本中的BRCA突變，用于篩選適合采用奧拉帕尼治療的患者。

乳腺癌是美國的常見癌癥，據(jù)美國國家癌癥研究所等機構(gòu)預(yù)測，美國今年會有超過25萬女性被查出患有乳腺癌。醫(yī)學(xué)研究表明，大約20-25％的遺傳性乳腺癌患者和5-10％的任何類型的乳腺癌患者都有BRCA突變。乳腺癌也是中國女性排名前列的癌癥。奧拉帕尼的獲批對于急需治療的患者來說非常重要。

什么人適合用奧拉帕尼？

奧拉帕尼可用于治療已接受至少3種化療藥物治療的晚期卵巢癌患者，維持治療輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌等患者，目前又獲批用于治療BRCA基因突變（gBRCAm）且HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

藥物作用原理

奧拉帕尼是一款PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制劑，能夠阻斷DNA酶，使癌細胞內(nèi)的DNA難以修復(fù)，從而導(dǎo)致細胞死亡，延緩或阻斷腫瘤發(fā)展。

BRCA突變

BRCA1及BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是位于17號及13號染色體的抑癌基因，其通過同源重組修復(fù)機理修復(fù)錯配基因保證DNA的穩(wěn)定性，防止細胞變異。

BRCA基因發(fā)生功能缺失性突變即有害突變后可以導(dǎo)致DNA修復(fù)障礙從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。對于非遺傳的卵巢乳腺腫瘤中，BRCA突變在ER陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌及漿液性卵巢癌中更為常見。

如圖，對于BRCA1或BRCA2基因突變的女性，其終身罹患上述兩種癌癥的風(fēng)險顯著增加，一生患乳腺癌的風(fēng)險高達80%。而且攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌患者，往往發(fā)病年齡較早（40歲之前），其發(fā)病幾率是常人的幾十倍。

在相關(guān)腫瘤多發(fā)的家族中要注意排查是否屬于BRCA1/2突變引起的HBOC的情況。而對于攜帶BRCA1/2有害突變的高危女性一定要注意定期體檢排查腫瘤。

奧拉帕尼試驗數(shù)據(jù)

此次FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于攜帶BRAC突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是基于該藥物的OlympiAD III期試驗數(shù)據(jù)。

OlympiAD是一項隨機、開放性、多中心的III期試驗，旨在評估奧拉帕尼片劑（300 mg，每日兩次）對照“醫(yī)生選擇”的化療方案（卡培他濱、長春瑞濱或艾瑞布林），治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突變患者的效果和不受威脅性。

來自歐洲、亞洲、北美和南美19個國家的302位患者參與了試驗。他們中有約一半的患者（152人）為雌激素或/和孕激素受體陽性，另一半的患者（150人）為三陰性。有205位患者被分配至奧拉帕尼治療組。

這些患者在入組臨床試驗之前，均在新輔助治療、輔助治療或轉(zhuǎn)移治療環(huán)境中接受過蒽環(huán)類（除非存在禁忌）和紫杉類化療，且先前用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的化療方案不超過兩項。激素受體陽性患者需要接受過至少一種內(nèi)分泌藥物治療，或者被證明不適合接受內(nèi)分泌藥物治療。先前采用內(nèi)分泌藥物的治療方案不被視為先前使用過的化療方案。

試驗結(jié)果表明，與化療組相比，奧拉帕尼顯著延長了患者的無進展生存期（PFS），將疾病進展或死亡風(fēng)險降低了42％（中位7.0 vs 4.2個月）。存在可測量病灶的167名患者服用奧利帕尼，客觀緩解率達到了52％，而化療組66位患者的客觀緩解率僅為23％。

此外，奧拉帕尼組患者的完全緩解率高達7.8％，而化療組僅為1.5％。

OlympiAD試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)已在2017年6月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

不受威脅性和有效性

奧拉帕尼用于治療乳腺癌的不受威脅性和有效性在包含302位HER2陰性、伴有生殖系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機臨床試驗中得到證實。該試驗測量了治療后腫瘤無進展生存期（PFS）。服用奧拉帕尼組患者的中位PFS為7個月，而化療組患者的中位PFS為4.2個月。

奧拉帕尼常見的副作用包括低水平的紅細胞（貧血），低水平的某些白細胞（嗜中性粒細胞減少癥，白細胞減少癥），惡心，疲勞，嘔吐，感冒（鼻咽炎），呼吸道感染，流感，腹瀉，關(guān)節(jié)疼痛（關(guān)節(jié)痛/肌痛），異常味覺（味覺障礙），頭痛，消化不良（消化不良），食欲下降，便秘和炎癥以及口腔潰瘍（口腔炎）。

嚴(yán)重副作用包括某些血液或骨髓癌（骨髓增生異常綜合征/急性骨髓性白血病）的發(fā)展和肺部炎癥（肺炎）。 奧拉帕尼會對發(fā)育中的胎兒造成傷害;應(yīng)該告知女性對胎兒的潛在風(fēng)險，并采取有效的避孕措施。服用奧拉帕尼的女性不應(yīng)該哺乳，因為這可能會對新生兒造成傷害。

奧拉帕尼獲批意義

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藥物獲批表明，通過查找癌癥背后的基因?qū)W因素來開發(fā)藥物，可以超出癌癥種類界限產(chǎn)生效果。同時意味著奧拉帕尼是精準(zhǔn)腫瘤新藥開發(fā)的典型。

目前全球共有3個PARP抑制劑獲批上市，但除了奧拉帕尼外，另外2個目前都局限在卵巢癌的適應(yīng)癥上。奧拉帕尼是用于乳腺癌治療的PARP抑制劑。

中國上市情況

2017年12月1日，奧拉帕尼在中國遞交的上市申請正式獲得CDE承辦受理。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品有關(guān)信息顯示，奧拉帕尼治療BRCA突變的晚期卵巢癌及晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床試驗也正在進行。奧拉帕尼上市申請的承辦受理僅是開始，具體上市時間仍不確定。

目前，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的PARP抑制劑還都處于I期臨床階段，全球獲批的3種PARP均未在國內(nèi)上市。

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