美國(guó)時(shí)間2月21日新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）在線發(fā)表了廣譜抗癌新藥larotrectinib（LOXO-101）同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)不受威脅性和有效性研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療總體反應(yīng)率為75％，這無疑令人振奮！

本次公布的數(shù)據(jù)為larotrectinib同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)不受威脅性和有效性研究，包括成人I期研究，兒童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。Larotrectinib的數(shù)據(jù)非常喜人,有望成為前列個(gè)口服、針對(duì)17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥。我們一起來了解一下它的詳細(xì)情況。

研究設(shè)計(jì)

從2015年3月到2017年2月，研究人員分析了55例參加了3項(xiàng)正在進(jìn)行的I期、II期臨床試驗(yàn)的TRK基因融合患者的數(shù)據(jù)。

患者年齡從4個(gè)月到76歲不等，全部患者（12例兒童，43例成人）患有包括闌尾癌，乳腺癌，膽管癌，結(jié)直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），嬰兒纖維肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲狀腺癌等17種腫瘤。

這些患者通過檢測(cè)手段確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，之前進(jìn)行過治療。主要研究終點(diǎn)為總反應(yīng)率。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，無進(jìn)展生存期和不受威脅性。

研究結(jié)果

根據(jù)迄今為止評(píng)估的55例出現(xiàn)TRK異常融合患者（包括TRKA (NTRK1) (45%),TRKB (NTRK2) (2%), TRKC (NTRK3) (53%)，通過NGS（50例）和FISH（5例）檢測(cè)。）總反應(yīng)率為75％，總共13％的患者（7名患者）完全緩解，62％（34）的患者部分緩解，13％（7）的患者病情穩(wěn)定，9％（5）的患者有進(jìn)行性疾病，4％（2）由于臨床惡化提前退出而未被評(píng)估。

效果方面，總體效果對(duì)比為75%，1年時(shí)71%患者仍有治療反應(yīng)，55%患者無進(jìn)展。中位隨訪9.4個(gè)月，85%患者正在接受治療或接受了旨在痊愈的手術(shù)。通過下面瀑布圖看到，高達(dá)78%患者的腫瘤顯著縮小。對(duì)于存在TRK異常的患者，效果廣泛并持久。

圖A：不同腫瘤類型尺寸的大變化

圖B：所有患者結(jié)果

在中位隨訪8.3個(gè)月后，總體人群的中位DoR尚未達(dá)到，見下圖2A；中位隨訪9.9個(gè)月后，總體人群的中位PFS尚未達(dá)到，如下圖2B。在治療1年后，71%的患者仍有響應(yīng)，55%的患者疾病無進(jìn)展。至研究截止日期，86%（38/44）的取得客觀緩解的患者，后續(xù)接受了其他治療或根治性手術(shù)。目前，效果持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的是第1例入組的患者，在27個(gè)月時(shí)仍在接受治療。

治療中出現(xiàn)的不良事件大多為1級(jí)，研究人員認(rèn)為3級(jí)或4級(jí)不良事件與larotrectinib相關(guān)，發(fā)生率超過5％。沒有患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)的不良事件而停用larotrectinib。

較常見的不良事件是貧血（11％），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增加（7％），體重增加（7％）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（7％）。

鑒于Larotrectinib較高的ORR，研究者對(duì)原發(fā)耐藥的患者進(jìn)行潛在耐藥機(jī)制分析。共6例（11%）患者的權(quán)威效果為PD，其中1例患者既往接受過另一個(gè)TRK抑制劑治療，對(duì)Larotrectinib 治療前后的腫瘤組織進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)激酶ATP結(jié)合區(qū)有NTRK3 G623R突變。NTRK3 G623R突變及其旁系同源NTRK1 G595R突變被稱為“solvent-front”突變TRK，這一突變會(huì)干擾了Larotrectinib與TRK蛋白的結(jié)合。

其余5例患者，3例進(jìn)行了TRK蛋白的IHC檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中未見TRK蛋白表達(dá)，這提示入組時(shí)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能存在假陽性，抑或這些TRK基因融合并沒有導(dǎo)致蛋白表達(dá)，這也解釋了這些患者接受Larotrectinib治療無效。

研究者同時(shí)還探索了Larotrectinib獲得性耐藥的機(jī)制。10例取得PR或SD>=6個(gè)月的患者并且出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，9例進(jìn)行了再次活檢或取得血漿標(biāo)本。進(jìn)展后的標(biāo)本檢測(cè)到多個(gè)激酶區(qū)突變，包括NTRK1 G595R或NTRK3 G623R突變（7例患者），NTRK1 F589L突變（2例）和NTRK1 G667S或NTRK3 G696突變（2例）。10例獲得性耐藥的患者，8例（80%）患者在前列次進(jìn)展后，研究者認(rèn)為患者仍有臨床獲益，繼續(xù)接受Larotrectinib治療。

研究結(jié)論

在這一研究項(xiàng)目中，高選擇性的TRK抑制劑Larotrectinib在TRK融合成人和兒童實(shí)體瘤中顯示出高效持久的效果。這一研究精準(zhǔn)地定位了TRK融合基因，對(duì)合并TRK融合基因的不同癌種患者實(shí)現(xiàn)了“異病同治”的效果，為腫瘤精準(zhǔn)治療再添新證據(jù)。

Larotrectinib是前列個(gè)真正意義上的tissue-agnostic的靶向治療，即根據(jù)腫瘤共同的異常，而不是腫瘤部位進(jìn)行研發(fā)。關(guān)于突變相關(guān)靶向治療，幾乎大多靶向治療只是有效，但效果持續(xù)的時(shí)間不長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。但從目前有限的數(shù)據(jù)來看，無論患者的年齡或腫瘤類型如何，Larotrectinib對(duì)TRK融合陽性的癌癥患者似乎不僅僅是有效，而是持久的效果。

2017年12月底，Larotrectinib已經(jīng)開始向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)，用于治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者，預(yù)計(jì)2018年初完成申請(qǐng)，然后等待FDA批準(zhǔn)——就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)而言，F(xiàn)DA很有可能會(huì)加速通過它。也就是說在2018年上半年，Larotrectinib就很可能會(huì)在美國(guó)本土上市。DavidHyman博士表示，如果審批通過，larotrectinib將會(huì)成為前列個(gè)在成人和兒童中同時(shí)開發(fā)和批準(zhǔn)的治療方法，并且是前列種跨越所有傳統(tǒng)定義的腫瘤類型，分子意義上的腫瘤靶向治療。

如何申請(qǐng)Larotrectinib臨床試驗(yàn)？

目前Larotrectinib仍未上市，想要試用該藥物需入組相關(guān)臨床試驗(yàn)方可，臨床試驗(yàn)入組的首要條件是先進(jìn)行基因檢測(cè)，確認(rèn)存在NTRK基因突變！

目前展開的臨床研究有：

1、NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究

這是一項(xiàng)針對(duì)攜帶NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期實(shí)體瘤患者的II期多中心開放標(biāo)記研究。LOXO-101將以100mg每日兩次（BID）口服給藥，連續(xù)給藥28天為1周期。

該研究將分析8個(gè)患有NTRK融合腫瘤患者的隊(duì)列，包括非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺癌，肉瘤，結(jié)腸直腸癌，唾液腺癌，膽管癌和原發(fā)性CNS腫瘤。

實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：

1）加州大學(xué)洛杉磯分校

2）麻省總醫(yī)院

3）斯坦福大學(xué)等

2、口服TRK抑制劑LOXO-101（Larotrectinib）用于治療晚期小兒實(shí)體或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

這是一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽，1/2期研究，用于晚期實(shí)體或原發(fā)性CNS腫瘤的兒科患者。LOXO-101（larotrectinib）將每日兩次口服（PO）（BID），劑量通過體表面積（BSA）調(diào)整。

實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：

1）波士頓兒童醫(yī)院

2）紀(jì)念斯隆凱特林中心

3）辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心等

Larotrectinib耐藥后怎么辦？

科學(xué)家經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)Larotrectinib耐藥機(jī)理和EGFR情況很像，主要是靶點(diǎn)本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。

根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對(duì)抗耐藥新突變。

結(jié)果十分樂觀！

昨天關(guān)于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表，較初的兩位耐藥患者嘗試新藥后，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個(gè)月后，耐藥的腫瘤就再次幾乎消失！

耐藥后 使用2代藥一個(gè)月后

LOXO-195上個(gè)月已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。

美國(guó)抗癌新藥物的上市一定將為重癥患者帶來更多的可能性，同時(shí)，厚樸方舟也希望這些抗癌新藥早日來到中國(guó)患者身邊，為中國(guó)患者的健康保駕護(hù)航。

參考文獻(xiàn)：

1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. February 22 2018.

2.https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/02/kinase-inhibitor-larotrectinib-shows-durable-anti-tumor-abilities-in-unique-cancer-diagnoses.html

3.https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf

4.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02576431?cond=Larotrectinib&rank=1&show_locs=Y#locn

5.https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract

6.file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf

7.https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf

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