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針對(duì)17種腫瘤的抗癌新藥LOXO-101即將在美國上市,效果對(duì)比為75%!
【本文為疾病百科知識(shí),僅供閱讀】 2018-03-07 作者:厚樸方舟
美國時(shí)間2月21日新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)在線發(fā)表了廣譜抗癌新藥larotrectinib(LOXO-101)同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)不受威脅性和有效性研究數(shù)據(jù),研究結(jié)果顯示對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者,針對(duì)17種不同癌癥治療總體反應(yīng)率為75%,這無疑令人振奮!
本次公布的數(shù)據(jù)為larotrectinib同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)不受威脅性和有效性研究,包括成人I期研究,兒童I-II期研究,以及青少年和成人II期研究(NCT02122913,NCT02637687和NCT02576431)。Larotrectinib的數(shù)據(jù)非常喜人,有望成為前列個(gè)口服、針對(duì)17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥。我們一起來了解一下它的詳細(xì)情況。
研究設(shè)計(jì)
從2015年3月到2017年2月,研究人員分析了55例參加了3項(xiàng)正在進(jìn)行的I期、II期臨床試驗(yàn)的TRK基因融合患者的數(shù)據(jù)。
患者年齡從4個(gè)月到76歲不等,全部患者(12例兒童,43例成人)患有包括闌尾癌,乳腺癌,膽管癌,結(jié)直腸癌,胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),嬰兒纖維肉瘤,肺癌,黑色素瘤,胰腺癌,甲狀腺癌等17種腫瘤。
這些患者通過檢測(cè)手段確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合,之前進(jìn)行過治療。主要研究終點(diǎn)為總反應(yīng)率。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,無進(jìn)展生存期和不受威脅性。
研究結(jié)果
根據(jù)迄今為止評(píng)估的55例出現(xiàn)TRK異常融合患者(包括TRKA (NTRK1) (45%),TRKB (NTRK2) (2%), TRKC (NTRK3) (53%),通過NGS(50例)和FISH(5例)檢測(cè)。)總反應(yīng)率為75%,總共13%的患者(7名患者)完全緩解,62%(34)的患者部分緩解,13%(7)的患者病情穩(wěn)定,9%(5)的患者有進(jìn)行性疾病,4%(2)由于臨床惡化提前退出而未被評(píng)估。
效果方面,總體效果對(duì)比為75%,1年時(shí)71%患者仍有治療反應(yīng),55%患者無進(jìn)展。中位隨訪9.4個(gè)月,85%患者正在接受治療或接受了旨在痊愈的手術(shù)。通過下面瀑布圖看到,高達(dá)78%患者的腫瘤顯著縮小。對(duì)于存在TRK異常的患者,效果廣泛并持久。
在中位隨訪8.3個(gè)月后,總體人群的中位DoR尚未達(dá)到,見下圖2A;中位隨訪9.9個(gè)月后,總體人群的中位PFS尚未達(dá)到,如下圖2B。在治療1年后,71%的患者仍有響應(yīng),55%的患者疾病無進(jìn)展。至研究截止日期,86%(38/44)的取得客觀緩解的患者,后續(xù)接受了其他治療或根治性手術(shù)。目前,效果持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的是第1例入組的患者,在27個(gè)月時(shí)仍在接受治療。
治療中出現(xiàn)的不良事件大多為1級(jí),研究人員認(rèn)為3級(jí)或4級(jí)不良事件與larotrectinib相關(guān),發(fā)生率超過5%。沒有患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)的不良事件而停用larotrectinib。
較常見的不良事件是貧血(11%),丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增加(7%),體重增加(7%)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(7%)。
鑒于Larotrectinib較高的ORR,研究者對(duì)原發(fā)耐藥的患者進(jìn)行潛在耐藥機(jī)制分析。共6例(11%)患者的權(quán)威效果為PD,其中1例患者既往接受過另一個(gè)TRK抑制劑治療,對(duì)Larotrectinib 治療前后的腫瘤組織進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)激酶ATP結(jié)合區(qū)有NTRK3 G623R突變。NTRK3 G623R突變及其旁系同源NTRK1 G595R突變被稱為“solvent-front”突變TRK,這一突變會(huì)干擾了Larotrectinib與TRK蛋白的結(jié)合。
其余5例患者,3例進(jìn)行了TRK蛋白的IHC檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中未見TRK蛋白表達(dá),這提示入組時(shí)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能存在假陽性,抑或這些TRK基因融合并沒有導(dǎo)致蛋白表達(dá),這也解釋了這些患者接受Larotrectinib治療無效。
研究者同時(shí)還探索了Larotrectinib獲得性耐藥的機(jī)制。10例取得PR或SD>=6個(gè)月的患者并且出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者,9例進(jìn)行了再次活檢或取得血漿標(biāo)本。進(jìn)展后的標(biāo)本檢測(cè)到多個(gè)激酶區(qū)突變,包括NTRK1 G595R或NTRK3 G623R突變(7例患者),NTRK1 F589L突變(2例)和NTRK1 G667S或NTRK3 G696突變(2例)。10例獲得性耐藥的患者,8例(80%)患者在前列次進(jìn)展后,研究者認(rèn)為患者仍有臨床獲益,繼續(xù)接受Larotrectinib治療。
研究結(jié)論
在這一研究項(xiàng)目中,高選擇性的TRK抑制劑Larotrectinib在TRK融合成人和兒童實(shí)體瘤中顯示出高效持久的效果。這一研究精準(zhǔn)地定位了TRK融合基因,對(duì)合并TRK融合基因的不同癌種患者實(shí)現(xiàn)了“異病同治”的效果,為腫瘤精準(zhǔn)治療再添新證據(jù)。
Larotrectinib是前列個(gè)真正意義上的tissue-agnostic的靶向治療,即根據(jù)腫瘤共同的異常,而不是腫瘤部位進(jìn)行研發(fā)。關(guān)于突變相關(guān)靶向治療,幾乎大多靶向治療只是有效,但效果持續(xù)的時(shí)間不長(zhǎng),復(fù)發(fā)率高。但從目前有限的數(shù)據(jù)來看,無論患者的年齡或腫瘤類型如何,Larotrectinib對(duì)TRK融合陽性的癌癥患者似乎不僅僅是有效,而是持久的效果。
2017年12月底,Larotrectinib已經(jīng)開始向美國FDA提交上市申請(qǐng),用于治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者,預(yù)計(jì)2018年初完成申請(qǐng),然后等待FDA批準(zhǔn)——就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)而言,F(xiàn)DA很有可能會(huì)加速通過它。也就是說在2018年上半年,Larotrectinib就很可能會(huì)在美國本土上市。DavidHyman博士表示,如果審批通過,larotrectinib將會(huì)成為前列個(gè)在成人和兒童中同時(shí)開發(fā)和批準(zhǔn)的治療方法,并且是前列種跨越所有傳統(tǒng)定義的腫瘤類型,分子意義上的腫瘤靶向治療。
如何申請(qǐng)Larotrectinib臨床試驗(yàn)?
目前Larotrectinib仍未上市,想要試用該藥物需入組相關(guān)臨床試驗(yàn)方可,臨床試驗(yàn)入組的首要條件是先進(jìn)行基因檢測(cè),確認(rèn)存在NTRK基因突變!
目前展開的臨床研究有:
1、NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者LOXO-101(Larotrectinib)的研究
這是一項(xiàng)針對(duì)攜帶NTRK1,NTRK2或NTRK3融合基因的晚期實(shí)體瘤患者的II期多中心開放標(biāo)記研究。LOXO-101將以100mg每日兩次(BID)口服給藥,連續(xù)給藥28天為1周期。
該研究將分析8個(gè)患有NTRK融合腫瘤患者的隊(duì)列,包括非小細(xì)胞肺癌,甲狀腺癌,肉瘤,結(jié)腸直腸癌,唾液腺癌,膽管癌和原發(fā)性CNS腫瘤。
實(shí)驗(yàn)地點(diǎn):
1)加州大學(xué)洛杉磯分校
2)麻省總醫(yī)院
3)斯坦福大學(xué)等
2、口服TRK抑制劑LOXO-101(Larotrectinib)用于治療晚期小兒實(shí)體或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
這是一項(xiàng)多中心,開放標(biāo)簽,1/2期研究,用于晚期實(shí)體或原發(fā)性CNS腫瘤的兒科患者。LOXO-101(larotrectinib)將每日兩次口服(PO)(BID),劑量通過體表面積(BSA)調(diào)整。
實(shí)驗(yàn)地點(diǎn):
1)波士頓兒童醫(yī)院
2)紀(jì)念斯隆凱特林中心
3)辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心等
Larotrectinib耐藥后怎么辦?
科學(xué)家經(jīng)過研究,發(fā)現(xiàn)Larotrectinib耐藥機(jī)理和EGFR情況很像,主要是靶點(diǎn)本身(TRK基因)產(chǎn)生了新的突變,比如TRKA出現(xiàn)G595R突變,或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。
根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn),第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐,專門來對(duì)抗耐藥新突變。
結(jié)果十分樂觀!
昨天關(guān)于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表,較初的兩位耐藥患者嘗試新藥后,腫瘤再次快速縮小。比如下面這位,用藥一個(gè)月后,耐藥的腫瘤就再次幾乎消失!
LOXO-195上個(gè)月已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn),耐藥患者有了新希望。
美國抗癌新藥物的上市一定將為重癥患者帶來更多的可能性,同時(shí),厚樸方舟也希望這些抗癌新藥早日來到中國患者身邊,為中國患者的健康保駕護(hù)航。
參考文獻(xiàn):
1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. February 22 2018.
2.https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/02/kinase-inhibitor-larotrectinib-shows-durable-anti-tumor-abilities-in-unique-cancer-diagnoses.html
3.https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf
4.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02576431?cond=Larotrectinib&rank=1&show_locs=Y#locn
5.https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract
6.file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf
7.https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf
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