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美國抗癌新藥RXDX--101前沿數(shù)據(jù)出爐!

【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】  2018-09-26  作者:厚樸方舟  

Entrectinib前沿臨床數(shù)據(jù)!?
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在2018年9月23~26號加拿大多倫多舉行世界肺癌研究協(xié)會(IASLC)第19屆世界肺癌大會的新聞發(fā)布會上,新藥物entrectinib(代號RXDX-101)在ROS1陽性非小細胞肺癌(NSCLC)中的第1
階段和第2階段臨床試驗的結(jié)果非常令人興奮!
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53名可評估反應(yīng)的患者反應(yīng)率為77.4%,中位反應(yīng)持續(xù)時間為24.6個月。值得一提的是,這些患者包括20名(占總?cè)虢M患者的37.7%)未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者,反應(yīng)率為55%!

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ROS1是一種受體酪氨酸激酶,可作為各種細胞功能的通斷開關(guān)。在異常情況下,ROS1被改變以不斷地發(fā)信號通知細胞不正常地生長,擴散和存活,使細胞發(fā)生癌變。ROS1重排出現(xiàn)在1%-2%肺癌患者。

“數(shù)據(jù)看起來非常令人興奮。希望entrectinib可以取代crizotinib(克唑替尼)作為抗ROS1陽性NSCLC的一線治療方法,”科羅拉多大學(xué)癌癥中心胸科主任Robert C. Doebele醫(yī)學(xué)博士說。


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Robert C. Doebele博士及其同事表示,entrectinib將進一步超過克唑替尼作為針對ROS1 +非小細胞肺癌的一線治療。圖片來源:科羅拉多大學(xué)癌癥中心

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Doebele博士指出,克唑替尼和entrectinib試驗之間的一個主要區(qū)別源于克唑替尼通常不能穿透大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),entrectinib已經(jīng)顯示出有效的CNS活性。

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不受威脅性:

355例接受entrectinib?治療的患者不僅包括肺癌患者,還包括多種實體腫瘤患者,大多數(shù)患者僅報告輕度(1級或2級)副作用,包括疲勞,頭暈,體重增加,惡心,便秘和腹瀉。31%的患者出現(xiàn)3級副作用,由于治療相關(guān)的副作用,僅有3.9%的患者停止治療?;谶@些結(jié)果,該研究稱entrectinib“具有可控制的不受威脅性”。


結(jié)果來自研究ALKA,STARTRK-1,STARTRK-2(ClinicalTrials.gov編號NCT02097810和NCT02568267)。



Entrectinib帶來的持續(xù)改善和完全緩解!

故事的關(guān)鍵字是持續(xù)改善和完全緩解!

2013年的一個艷陽天,一個抽了30年煙的45歲大叔迎來晴天霹靂,IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤,胸壁上還有一個用手都可以摸得到的5厘米的腫瘤;更糟的是,CT顯示他的腦部已經(jīng)有有15-20個左右的轉(zhuǎn)移灶(有些太小了,有的連在一起,具體多少個數(shù)不清楚了,還未出現(xiàn)臨床癥狀),做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測后,都沒有突變……

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他開始嘗試四種不同的方案,卡鉑+培美曲塞、長春瑞濱、多西他賽)以及救活了美國總統(tǒng)的逆天“神藥”PD-1(keytruda),然并卵,病情繼續(xù)惡化……

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在主治醫(yī)生的建議下,他做了全基因組測序,終于發(fā)現(xiàn)了一個罕見的突變(陽性率大約是千分之一):SQSTM1-NTRK1突變,
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那個年代,國內(nèi)估計還沒幾個人知道這個基因,它是NTRK家族基因重排中的一種,NTRK基因目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有3個,NTRK1、NTRK2、NTRK3。

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當時在國內(nèi)外都還沒有針對這個靶點的藥物上市,但是美國就是好啊,新藥研發(fā)就是多啊,大叔很幸運的入組了針對這類突變的新藥Entrectinib(小名叫做:RXDX-101,中文名恩曲替尼)的臨床試驗。

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接下來就是見到奇跡的時刻:

大叔每天以400 mg / ㎡口服,三周后,疼痛和呼吸困難癥狀消失,不在需要吸氧,并且,全身的腫瘤縮小46%,胸壁5公分的病灶已看不到摸不到!腦部腫瘤大部分消退;吃藥5個月,癥狀不斷改善,全身的腫瘤縮小77%,腦轉(zhuǎn)移完全消失?。?!
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第26天(C,D)和第155天(E,F(xiàn))胸部圖像,腫瘤縮小77%

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吃藥前箭頭指的都是腫瘤,20幾個,吃藥26天(DF)大部分消失, 吃藥155 天(GI)腫瘤完全消失!

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另一位75歲女性患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者也同樣幸運:


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  • 原發(fā)性結(jié)腸腫瘤。

  • 腹膜癌病。

  • 肝轉(zhuǎn)移。


每周口服1600mg / m?2恩曲替尼一周一次,連續(xù)4天(即4天/ 3天休息),每28天連續(xù)三周。治療八周后,病灶明顯縮小。
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肝轉(zhuǎn)移瘤明顯萎縮

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案例還有很多,不在此一一列列舉了。就像LOXO-101,我們希望這些廣譜的抗癌藥能盡早上市,造福更多的癌癥患者!

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?Entrectinib:NTRK/ROS1/ALK抑制劑!

▲Entrectinib的分子結(jié)構(gòu)式(圖片來源:Medicinal Products)
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Entrectinib(RXDX-101)是生物制藥公司Ignyta靠前個通過臨床靠前階段轉(zhuǎn)入全球關(guān)鍵II期臨床試驗的治療方法。

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Pan-TRK抑制劑entrectinib(RXDX101)在多種局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤類型中同時進行測試,作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。

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I期臨床試驗:

在較近報告的兩項正在進行的I期臨床試驗(ALKA-372-001和STARTRK-1)的結(jié)果中,總共119名患者有一系列實體瘤類:

  • I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示entrectinib耐受性良好,迄今尚無累積毒性或腎,肝或心臟的證據(jù)。

  • 在4例NTRK 陽性顱外實體瘤患者中有4例全部響應(yīng);ROS1 陽性NSCLC患者的緩解率為75%(24/32); 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的完全和持久響應(yīng)。

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2期臨床試驗:

關(guān)于STARTRK-2籃子研究:

STARTRK-2是一項2期公開標簽、多中心、全球“籃子”研究,評估entrectinib治療具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。

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中期分析結(jié)果顯示:

  • Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中證明了78%由研究者確認的客觀緩解率(ORR)和69%由盲法獨立中央審查(BICR)確認的ORR;

  • Entrectinib表現(xiàn)出持久的效果,中位緩解持續(xù)時間(mDOR)達到28.6個月,中位無進展生存期(mPFS)達到29.6個月;

  • 觀察到引人注目的CNS活性,在有可測量CNS擴散的患者中,BICR確認的顱內(nèi)ORR達到83%;

  • Entrectinib耐受

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