肺癌NCCN指南是由美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的肺癌治療權(quán)威指南，是全球臨床醫(yī)師遵循和認(rèn)可的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)和參考。前不久，肺癌NCCN指南發(fā)布了2021更新版本，指南中就肺癌靶向治療內(nèi)容進(jìn)行了更新，納入了一些新藥。接下來(lái)，厚樸方舟就帶為大家介紹下2021肺癌NCCN治療指南9大靶點(diǎn)的治療方案盤點(diǎn)。

圖源：pexels

　　針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)有：EGFR、EGFR 20ins、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET 9大靶點(diǎn)，接下來(lái)一一為大家介紹。

　　一、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：EGFR

　　EGFR是一種跨膜受體型酪氨酸激酶，在非小細(xì)胞肺癌中存在過(guò)表達(dá)和/或發(fā)生突變，在所有非小細(xì)胞患者中，EGFR突變占40%-50%[1]。

　　其中經(jīng)典型突變?yōu)橥怙@子19和外顯子21，占90%。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是外顯子19和外顯子21比較容易受環(huán)境致癌物的攻擊，突變后可能進(jìn)一步激活EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中或起到重要作用。

　　目前用于治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的藥物有：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、達(dá)克替尼；其中，奧希替尼被推薦為一線治療，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯獲益達(dá)到18.9 個(gè)月，療效作用時(shí)間達(dá)到17.2個(gè)月。

　　二、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：EGFR 20ins

　　在EGFR突變中還存在著一種特殊的亞型，EGFR外顯子20插入突變(EGFR ex20in)，該突變治療難度較大，對(duì)各類EGFR-TKI藥物均不敏感。

　　2021年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)靶向藥Rybrevant治療用于鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌成年患者，總體緩解率可以達(dá)到40%，中位反應(yīng)時(shí)間達(dá)到11.1個(gè)月；該藥物的出現(xiàn)打破了EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)藥可醫(yī)的局面，具有里程碑式意義。

FDA批準(zhǔn)靶向藥Rybrevant，圖源：參考來(lái)源[8]

　　2010年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)肺癌創(chuàng)新藥物Exkivity，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)為攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)20號(hào)外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，經(jīng)該藥物治療后客觀緩解率達(dá)到28%、中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到17.5個(gè)月、疾病控制率達(dá)到78%、中位總生存期達(dá)到24個(gè)月；1年生存率達(dá)70%、中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到7.3個(gè)月，并且在攜帶各種不同的EGFRex20ins突變NSCLC患者中均觀察到了治療反應(yīng)。

圖源：參考來(lái)源[7]

　　三、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：KRAS

　　KRAS也是NSCLC中常見(jiàn)的突變致癌基因之一，在伴有吸煙史和組織類型是腺癌的年輕女性患者中突變率較高[2]，雖然臨床上很早就開(kāi)展了針對(duì)該靶點(diǎn)的研究，但依舊沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物。

　　然而，2021年5月，KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌迎來(lái)了曙光。全球初款KRAS靶向藥問(wèn)世，Sotorasib獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療KRAS G12c突變的非小細(xì)胞肺癌患者。一項(xiàng)單組2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)Sotorasib治療后，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，疾病控制率達(dá)到80.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月[3]。

FDA批準(zhǔn)靶向藥Sotorasib，圖源：參考來(lái)源[9]

　　四、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：ALK

　　ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌是一種比較少見(jiàn)但兇險(xiǎn)獨(dú)特的肺癌亞型，我國(guó)每年新發(fā)ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌病例數(shù)接近35000例，有研究發(fā)現(xiàn)，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的2年及3年累計(jì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率分別為45.5%和58.4%[4]。

　　目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、艾樂(lè)替尼 (Alecensa)、Brigatinib (Alunbrig)、勞拉替尼(Lorbrena)用于治療ALK基因改變的晚期肺癌患者。

　　其中，艾樂(lè)替尼已獲得 FDA 的批準(zhǔn)成為 ALK 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者一線治療，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到34.8個(gè)月。

　　五、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：ROS1

　　ROS1是一種受體酪氨酸激酶，大約1%-2%的非小細(xì)胞肺癌患者存在ROS1基因突變;這種突變常見(jiàn)于具有腺癌亞型的非小細(xì)胞肺癌且腫瘤呈陰性的ALK、KRAS和EGFR突變的人群。

　　FDA批準(zhǔn)治療該突變非小細(xì)胞肺癌的藥物有：克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、勞拉替尼(Lorbrena)、恩曲替尼(Rozlytrek)，其中恩曲替尼和克唑替尼獲FDA批準(zhǔn)作為ROS1重排晚期非小細(xì)胞肺癌一線用藥。

　　六、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：BRAF

　　BRAF突變率占非小細(xì)胞肺癌的2%-4%，主要為腺癌[5]，BRAF突變雖在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生比例較低，但是突變患者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且預(yù)后差，治療手段有限；隨著靶向治療的不斷深入，晚期患者的預(yù)后得以改善。

　　美國(guó)FDA批準(zhǔn)了2款藥物用于治療該突變的非小細(xì)胞肺癌，Dabrafenib (Tafinlar)和Trametinib (Mekinist)，一線治療方案優(yōu)先為達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼。

　　七、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：NTRK

　　NTRK 融合發(fā)生在許多類型的腫瘤中，在非小細(xì)胞肺癌中約占1%，NTRK重排腫瘤對(duì)選擇性 TRK 抑制劑高度敏感，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對(duì)于先前接受過(guò)全身治療的 NTRK 融合的晚期患者非小細(xì)胞肺癌，推薦使用拉羅替尼或恩曲替尼。

　　八、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：MET

　　MET是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體，已被確定為幾種人類惡性腫瘤的新靶點(diǎn)，包括非小細(xì)胞肺癌。在非小細(xì)胞肺癌中，大約3%-4%的病例中觀察到MET ex14RET突變；研究發(fā)現(xiàn)，高水平MET擴(kuò)增可作為MET靶向治療療效的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物；FDA批準(zhǔn)藥物為Capmatinib (Tabrecta)和tepotinib (Tepmetko)。

　　九、非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)：RET

　　RET突變?cè)?1%～2% 的腺癌中發(fā)現(xiàn)，在年輕和從不吸煙的患者中更常見(jiàn)，RET激酶的基因組改變包括融合和點(diǎn)突變，從而導(dǎo)致RET信號(hào)過(guò)度活躍和細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制；FDA批準(zhǔn)的藥物為Selpercatinib (Retevmo)和pralsetinib (Gavreto)。

　　靶向治療為非小細(xì)胞肺癌患者提供了有效和有針對(duì)性的選擇，個(gè)性化治療為每位患者提供 更多生存機(jī)會(huì)。除了指南中推薦的這9個(gè)靶點(diǎn)外，還有很多靶點(diǎn)和藥物正在被積極開(kāi)發(fā)和研究，包括RAS 突變、PIK3CA、AKT1、PTEN改變等，相信在研究人員的努力下會(huì)非小細(xì)胞肺癌靶向治療的發(fā)展會(huì)更上一層樓。厚樸方舟是國(guó)內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，與日本、美國(guó)等知名權(quán)威醫(yī)院有長(zhǎng)期深入的合作，可以為罹患肺癌的患者提供遠(yuǎn)程會(huì)診以及一站式出國(guó)看病服務(wù)，如有需要可以在線咨詢醫(yī)學(xué)顧問(wèn)或撥打400-086-8008

　　參考來(lái)源：

　　[1] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res. 2015;5(9):2892-2911. Published 2015 Aug 15.

　　[2] Shepherd FA, Domerg C, Hainaut P, et al. Pooled analysis of the prognostic and predictive effects of KRAS mutation status and KRAS mutation subtype in early-stage resected non-small-cell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 2013, 31(17): 2173-2181. doi: 10.1200/JCO.2012.48.1390

　　[3] Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation

　　[4] 尹強(qiáng), 劉群, 李文良,等. ALK融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)腫瘤臨床, 2020, v.47(02):47-50.

　　[5] 劉夏, 鐘殿勝. BRAF突變型非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn) 抑制劑治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)肺癌雜志,2019年22卷09期, 2019, 22(9):583-589.

　　[6] NCCN非小細(xì)胞肺癌2021.5版

　　[7] Takeda’s EXKIVITY? (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

　　[8] FDA approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer

　　[9] FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy

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