艾滋病(AIDS)是一種由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的、危害性極大的傳染病。HIV可以攻擊人體免疫系統(tǒng)，艾滋病患者往往會因免疫系統(tǒng)崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，艾滋病患者的死亡率極高。

更重要的是，HIV作為一種RNA病毒，其基因組具有極高的突變率，從而使得艾滋病的預(yù)防疫苗和治療藥物的開發(fā)變得十分困難。早在今年2月份，就有被科學(xué)界寄予厚望的艾滋病候選疫苗HVTN 702臨床試驗(yàn)失敗的報(bào)道[1]。

當(dāng)然，即便遭受重大失敗，科學(xué)界也從未放棄對攻克艾滋病的努力。4月24日，美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院和羅格斯大學(xué)的研究人員在 Science 上發(fā)表題為：Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate 的研究論文[2]。

此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HIV基因組中的一個(gè)核苷酸可以控制受感染細(xì)胞以兩種不同的方式讀取病毒的遺傳密碼，從而產(chǎn)生兩種不同形式但均為HIV復(fù)制所必須的病毒RNA。更關(guān)鍵的是，這一核苷酸恰好位于HIV基因組的一個(gè)低突變率區(qū)域，因此，它或可成為解決艾滋病耐藥性問題的新靶標(biāo)!突破性發(fā)現(xiàn)：HIV病毒RNA存在兩種不同結(jié)構(gòu)形式的具體機(jī)制，有望解決艾滋病耐藥性問題。

8月20日，《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)刊登一篇題為：Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent D-peptide HIV entry inhibitor 的研究論文[3]。

這項(xiàng)研究研制出一種可注射的長效藥物——CPT31，可以阻止HIV病毒進(jìn)入人體細(xì)胞。研究人員表示，這種新藥能夠提供對HIV感染的長期保護(hù)，且副作用更少。目前，該藥物已經(jīng)在恒河猴身上進(jìn)行了試驗(yàn)，有望補(bǔ)充或取代當(dāng)前用于預(yù)防或治療艾滋病的“雞尾酒治療方法”。

該研究由美國猶他大學(xué)、國家過敏和傳染病研究所(NIAID)、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心以及Navigen公司等研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成。

01.艾滋病與雞尾酒治療方法

上世紀(jì)80年代初，美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)在 Morbidity and Mortality Weekly 期刊上登載了5例艾滋病病人的病例報(bào)告，這也是人類初次記錄艾滋病。如今科學(xué)家普遍認(rèn)為，HIV病毒起初來源西非黑猩猩，在人類狩獵時(shí)通過血液傳播給人類。

數(shù)十年來，HIV病毒從發(fā)源地迅速擴(kuò)散到世界的每一個(gè)國家和地區(qū)，對世界人民的生命健康造成巨大威脅。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告，2019年全世界大約有170萬人新感染了艾滋病毒，超過3800萬艾滋病患者生活在HIV的陰霾之下，死亡人數(shù)高達(dá)1200萬。

此外，我國的艾滋病感染情況也不容樂觀，截至2018年，我國報(bào)告現(xiàn)存活艾滋病感染者近80萬，近幾年每年新增超過5萬。據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO估算，我國實(shí)際艾滋病感染者約為125萬。

高突變率和高耐藥性使得艾滋病成為“不治之癥”。所幸，美國華裔科學(xué)家何大一博士在1996年提出了“雞尾酒治療方法”，才使得艾滋病成為一種相對可控的疾病，患者感染后的存活時(shí)間也得到了極大地延長。

▲“雞尾酒治療方法”即多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥

但值得注意的是，“雞尾酒治療方法”是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的聯(lián)合用藥治療方案，常常伴隨著嚴(yán)重的副作用，而且需要患者每天服藥，治療費(fèi)用十分昂貴。與此同時(shí)，由于HIV病毒時(shí)常發(fā)生變異，這使得“雞尾酒治療方法”也不得不面臨耐藥性問題。

因此，不斷尋找新的藥物靶點(diǎn)、開發(fā)新藥物以及推行更強(qiáng)大的艾滋病聯(lián)合治療方法是十分必要的!

02.獨(dú)特的艾滋病治療藥物——CPT31

在這項(xiàng)研究中，研究人員測試了一種獨(dú)特的新藥物——CPT31，它靶向HIV融合機(jī)制的關(guān)鍵部位。值得一提的是，在HIV病毒中，這種融合機(jī)制很少發(fā)生突變。這意味著一旦這種藥物被證實(shí)安全有效，那么就能緩解艾滋病治療中的耐藥性問題。

但值得注意的是，“雞尾酒治療方法”是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的聯(lián)合用藥治療方案，常常伴隨著嚴(yán)重的副作用，而且需要患者每天服藥，治療費(fèi)用十分昂貴。與此同時(shí)，由于HIV病毒時(shí)常發(fā)生變異，這使得“雞尾酒治療方法”也不得不面臨耐藥性問題。

因此，不斷尋找新的藥物靶點(diǎn)、開發(fā)新藥物以及推行更強(qiáng)大的艾滋病聯(lián)合治療方法是十分必要的!

▲CPT31結(jié)構(gòu)式

準(zhǔn)確來說，CPT31是一種D肽，而天然多肽絕大多數(shù)為L肽。簡單而言，這就像是左手和右手互為鏡像一般，雖然結(jié)構(gòu)組成完全一樣，但性質(zhì)和功能卻不完全相同。正因?yàn)槿绱耍珻PT31等D肽在體內(nèi)無法降解。

準(zhǔn)確來說，CPT31是一種D肽，而天然多肽絕大多數(shù)為L肽。簡單而言，這就像是左手和右手互為鏡像一般，雖然結(jié)構(gòu)組成完全一樣，但性質(zhì)和功能卻不完全相同。正因?yàn)槿绱?，CPT31等D肽在體內(nèi)無法降解。

▲左手和右手極為相似，但永遠(yuǎn)重合不到一起

因此，CPT31在人體內(nèi)十分穩(wěn)定，其壽命相較于天然多肽要長得多，這也使得這類D肽十分適用于開發(fā)長效藥物。

“除了在體內(nèi)的持久性，D肽藥物容易被免疫系統(tǒng)忽略，防止了不必要的免疫反應(yīng)——這是傳統(tǒng)多肽或蛋白藥物的常見副作用，”本研究的作者之一、Navigen公司的技術(shù)與戰(zhàn)略高級總監(jiān)Brett Welch說道，“作為一種D肽，我們希望CPT31能夠以更低的劑量和更少的副作用提供更廣泛的病毒抑制效果!”

03.既能預(yù)防HIV感染，又能治療艾滋病

為了驗(yàn)證CPT31能否預(yù)防HIV感染，密歇根大學(xué)Michael S. Kay教授及其同事給健康的恒河猴預(yù)先注射了CPT31，幾天后再讓它們接觸一種叫做SHIV的人猿雜交型HIV病毒。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些猴子受到了完全的保護(hù)，即使實(shí)驗(yàn)中SHIV的病毒濃度要比人類通常接觸的HIV濃度要高得多，也沒有出現(xiàn)感染跡象。隨后，研究小組還確定了提供完全保護(hù)所需的CPT31的低劑量，這一信息將有助于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

因此，CPT31在人體內(nèi)十分穩(wěn)定，其壽命相較于天然多肽要長得多，這也使得這類D肽十分適用于開發(fā)長效藥物。

▲CPT31能夠阻斷恒河猴病毒的獲取

對此，Kay教授表示：“我們認(rèn)為這種藥物本身可以用來預(yù)防艾滋病毒感染，因?yàn)槠鸪踅佑|艾滋病毒通常只涉及相對少量的病毒。我們的研究表明，來自世界各地的絕大多數(shù)流行的HIV毒株都能被CPT31有效阻斷?！?/p>

對此，Kay教授表示：“我們認(rèn)為這種藥物本身可以用來預(yù)防艾滋病毒感染，因?yàn)槠鸪踅佑|艾滋病毒通常只涉及相對少量的病毒。我們的研究表明，來自世界各地的絕大多數(shù)流行的HIV毒株都能被CPT31有效阻斷?！?/p>

▲CPT31對HIV-1病毒株的抑制范圍

上述研究表明，CPT31可以有效預(yù)防HIV病毒感染，那么，CPT31能否用于治療艾滋病患者呢?

為了找到答案，研究人員將CPT31注射給感染了高病毒載量SHIV的恒河猴。在30天的療程中，這種藥物顯著減少了它們血液中SHIV。但不幸的是，耐藥性問題依然存在，SHIV病毒水平在兩到三周內(nèi)反彈，這也是用單一藥物治療已感染模型的典型觀察結(jié)果。

研究人員測試了CPT31維持病毒抑制的能力。他們發(fā)現(xiàn)，與“雞尾酒治療方法”相似，CPT31僅單一用藥就能有效地將病毒載量保持在一個(gè)無法檢測的水平，長達(dá)數(shù)月直到停止用藥。

▲SHIV感染恒河猴CPT31單藥治療

正如Kay教授說道：“這種簡化的‘維持治療方法’可以為艾滋病患者提供一種新的選擇，它更經(jīng)濟(jì)、更方便且副作用更少?！?/p>

04.結(jié)語

總而言之，CPT31是一種極具潛力的新型艾滋病治療藥物，它可以有效預(yù)防HIV病毒感染，并抑制艾滋病患者體內(nèi)的病毒水平。更重要的是，CPT31具有長效、經(jīng)濟(jì)、方便和副作用少等優(yōu)點(diǎn)，有望補(bǔ)充或取代當(dāng)前的“雞尾酒治療方法”!

目前，Navigen公司正在開發(fā)一種更長效的CPT31——只需要注射一次，就能維持三個(gè)月。Welch表示：“與日常服用的藥物方案相比，長效藥物似乎更受患者和醫(yī)生的青睞。此外，CPT31還可以有效降低因每天漏服藥片而導(dǎo)致耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

與此同時(shí)，預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候就能開啟臨床試驗(yàn)，這將有助于確定CPT31在人體內(nèi)是否安全有效。遺憾的是，臨床試驗(yàn)完成以及隨后的FDA批準(zhǔn)可能會花費(fèi)數(shù)年時(shí)間。

參考鏈接：

1、https://www.sciencemag.org/news/2020/02/another-hiv-vaccine-strategy-fails-large-scale-study#

2、https://science.sciencemag.org/content/368/6489/413.long

3、https://doi.org/10.1073/pnas.2009700117

來源：Bio生物世界 nagashi撰文

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