美國(guó)生物技能巨頭吉利德(Gilead)近日宣布?xì)W洲藥品管理局(EMA)已正式受理抗病毒藥物TAF(tenofovir alafenamide，25mg)治療慢性乙型肝炎(HBV)的上市許可申請(qǐng)(MAA)。在歐洲，乙肝是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計(jì)，整個(gè)歐洲大約有1400萬(wàn)乙肝患者，每年新增HBV感染病例超過100萬(wàn)例。TAF將為乙肝患者提供一種不受威脅性大幅改善的治療方案，將促進(jìn)乙肝的長(zhǎng)期護(hù)理。在美國(guó)監(jiān)管方面，上個(gè)月，吉利德向FDA提交了TAF治療乙肝的新藥申請(qǐng)(NDA)。

TAF(tenofovir alafenamide fumarate，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸)是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，該藥是吉利德已上市藥物Viread(替諾福韋酯，TDF)的升級(jí)版。在臨床試驗(yàn)中，TAF已被證明在低于Viread十分之一劑量時(shí)，就具有非常高的抗病毒效果，同時(shí)具有更好的不受威脅性，可改善腎功能和骨骼不受威脅參數(shù)。

Viread(TDF)也是一種新型NRTI藥物，目前已被廣泛用于HIV(艾滋)和HBV(乙肝)的治療。Viread對(duì)于適合該藥物的乙肝患者而言是一種有效治療選擇，但乙肝和艾滋病一樣，都是一種慢性病毒性疾病，往往需要長(zhǎng)期的治療。

根據(jù)吉利德發(fā)布的聲明，此次NDA的提交，是基于2個(gè)III期研究(Study 108和Study 110)的48周數(shù)據(jù)。這2個(gè)研究評(píng)估了TAF(25mg劑量)用于既往未接受治療(初治)和已經(jīng)接受治療(經(jīng)治)的乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者、HBeAg陽(yáng)性乙肝患者的效果和不受威脅性。研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對(duì)于Viread(TDF)的非劣效性(治療48周血漿HBV DNA水平<29 IU/mL)。此外，與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼不受威脅參數(shù)。不受威脅性方面，不良反應(yīng)所致的停藥率及較常見的不良反應(yīng)事件發(fā)生率在TAF和Viread治療組相似。

乙肝現(xiàn)狀：中國(guó)是乙肝大國(guó)

據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，有多達(dá)3.5-4億乙肝患者，該病可導(dǎo)致肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國(guó)是乙肝大國(guó)，據(jù)保守估計(jì)，全國(guó)13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國(guó)乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升。

乙肝2個(gè)III期研究：Study 108和Study 110

這2個(gè)研究均為隨機(jī)、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療(初治)和已接受治療(經(jīng)治)的乙肝(HBV)成人患者中開展。主要終點(diǎn)為實(shí)現(xiàn)血漿HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括：48周時(shí)髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線的變化，48周時(shí)血清肌酐從基線的變化。其他次要終點(diǎn)包括48周時(shí)ALT的正?；癳GFR從基線的變化。

主要終點(diǎn)：Study 108中，425例乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者以2:1的比例，隨機(jī)接受TAF(n=285)或Viread(n=140)治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為94.0%(n=268/285)，Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%(n=130/140)，達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)(CI -3.6% - +7.2%，p=0.47)。

Study 110中，873例乙肝e抗原(HBeAg)陽(yáng)性乙肝患者以2:1的比例，隨機(jī)接受TAF(n=581)或Viread(n=292)治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為63.9%(n=371/581)，Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%(n=195/292)，達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)(CI -9.8% - +2.6%，p=0.25)。

腎功能和骨骼參數(shù)變化方面：TAF方案優(yōu)于Viread方案。2個(gè)研究中，在第48周時(shí)，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅(p<0.001)。Study 110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅(p=0.02)。此外，2個(gè)研究中，估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR)從基線到48周的中位變化，有利于TAF組(p<0.01)。

ALT正常化：研究中，采用2種標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)血清ALT水平的正常化：中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)采用AASLD標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)時(shí)，這2個(gè)研究中，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正?；憩F(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提高;當(dāng)采用中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值(定義正?；谝粋€(gè)較高的ALT水平)評(píng)價(jià)時(shí)，2個(gè)治療組ALT正?；療o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

不受威脅性方面：因不良反應(yīng)停藥方面，Study 108研究中，TAF組為0.7%(n=2)，Viread組為0.7%(n=1);Study 110研究中，TAF組為1.0%(n=6)，Viread組為1.0%(n=3)。2個(gè)研究中，較長(zhǎng)報(bào)告的不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發(fā)生率與Viread組相似。

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