海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟傳來(lái)消息，近日，來(lái)自John Hopkins大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種在帕金森癥發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白，對(duì)幫助了解該病的發(fā)生過(guò)程具有重要意義。

帕 金森癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。該癥的一個(gè)主要病理標(biāo)志便是Lewy小體和Lewy神經(jīng)突，后者產(chǎn)于患者大腦中，主要由于 α-synuclein蛋白的異常聚集所致。一系列α-synuclein蛋白的突變被發(fā)現(xiàn)與家族型帕金森癥的發(fā)生有關(guān)。然而，人們至今尚不清楚α- synuclein蛋白發(fā)生異常聚集并產(chǎn)生毒理的分子機(jī)制。

Lewy小體和Lewy神經(jīng)突的形成過(guò)程

John Hopkins大學(xué)的科學(xué)家們的這一發(fā)現(xiàn)則揭示了在α-synuclein蛋白異常聚集的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的一個(gè)蛋白——非受體型的酪氨酸激酶c-Abl。

這一蛋白在帕金森癥中的重要角色較初來(lái)自于對(duì)于患者遺體大腦樣品的分析。研究者們發(fā)現(xiàn)，患者大腦中有著異常高水平的c-Abl酶活性。這引起了研究者們的重視，促使他們?cè)谛∈竽Ｐ椭羞M(jìn)一步研究了該蛋白的作用。結(jié)果顯示，c-Abl的過(guò)高活性會(huì)加劇α-synuclein的異常聚集，并導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)病變以及帕金森癥的相關(guān)癥狀。

研究者們首先在小鼠中表達(dá)了人源的突變型α-synuclein蛋白hA53Tα-syn，后者上的定點(diǎn)突變A53T使得該蛋白傾向于異常聚集，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠發(fā)生神經(jīng)病變和行為異常。不過(guò)，在敲除了編碼c-Abl的基因后，這些表達(dá)hA53Tα-syn的小鼠中的α-synuclein蛋白聚集和相關(guān)癥狀便出現(xiàn)了顯著減輕。相反，c-Abl的過(guò)表達(dá)則會(huì)加速上述狀況的惡化。

偽-synuclein

進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)顯示，c-Abl可導(dǎo)致α-synuclein上第39號(hào)位點(diǎn)的酪氨酸殘基磷酸化，從而使得該蛋白更加傾向于聚集。與此相符的是，患者大腦樣品中確實(shí)有著異常高的上述磷酸化的α-synuclein蛋白，尤其是在Lewy小體中。

這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，c-Abl在促使α-synuclein異常聚集并引發(fā)帕金森癥的過(guò)程中很可能發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，這也為帕金森癥的治療提供了一個(gè)新的思路——通過(guò)抑制c-Abl的活性來(lái)延緩疾病進(jìn)程，并對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用。

值得注意的是，我們目前已經(jīng)有了現(xiàn)成的c-Abl抑制劑藥物——尼羅替尼(nilotinib)，后者由諾華開(kāi)發(fā)，已在2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓系白血病，商品名為T(mén)asigna。

“我們的下一步計(jì)劃是，研究c-Abl所導(dǎo)致的α-synuclein磷酸化水平是否可作為衡量帕金森病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，”Ted Dawson教授說(shuō)道：“之前已經(jīng)有跡象表明，c-Abl活性可能與帕金森癥有關(guān)，而我們的研究較終對(duì)這一聯(lián)系進(jìn)行了證實(shí)。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了已上市的c- Abl抑制劑藥物。因此，我們很想進(jìn)一步了解該藥物是否可用于帕金森癥的治療，并作為開(kāi)發(fā)其他治療方法的起點(diǎn)。”

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