Zafirlukast是合成的選擇性肽白三烯受體拮抗劑（LTRA），其化學(xué)名稱為4-（5-環(huán)戊氧基 - 羰基氨基-1-甲基 - 吲哚-3-基甲基）-3-甲氧基-N-甲苯磺?；郊柞０贰Ｔ撬就姆肿恿繛?75.7，結(jié)構(gòu)式為：
經(jīng)驗(yàn)公式為：C?31?H?33?N?3?O?6?S
Zafirlukast，一種細(xì)白色至淺黃色無(wú)定形粉末，幾乎不溶于水。它易溶于甲醇，易溶于四氫呋喃，二甲基亞砜和丙酮。
ACCOLATE作為口服給藥的10和20mg片劑提供。
非活性成分
包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉，乳糖，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚維酮，羥丙甲纖維素和二氧化鈦的薄膜包衣片劑。
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zafirlukast（Accolate）可能的副作用是什么？
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如果您有任何這些過(guò)敏反應(yīng)的跡象，請(qǐng)獲得緊急醫(yī)療幫助：蕁麻疹; 呼吸困難; 你的臉，嘴唇，舌頭或喉嚨腫脹。
如果您有嚴(yán)重的副作用，請(qǐng)立即致電您的醫(yī)生，如：
惡化哮喘癥狀;
新發(fā)或惡化咳嗽，發(fā)熱，呼吸困難;
情緒或行為變化，焦慮，抑郁，睡眠問(wèn)題（失眠）;
皮膚疹，瘀傷，嚴(yán)重刺痛，麻木，疼痛，肌肉無(wú)力; 要么
惡心，胃部疼痛，食欲不振，流感癥狀，瘙癢，黑暗...
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警告
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肝毒性
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在ACCOLATE治療的患者中已經(jīng)報(bào)道了危及生命的肝衰竭病例。已經(jīng)收到介紹劑量的ACCOLATE（40 mg /天）的患者的上市后不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告沒(méi)有其他可歸因的肝損傷病例。在大多數(shù)但不是所有的上市后報(bào)告中，患者的癥狀消失，肝酶在停止ACCOLATE后恢復(fù)正常或接近正常。在極少數(shù)情況下，患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎或進(jìn)展為肝功能衰竭，肝移植和死亡。在非常罕見(jiàn)的上市后病例中，報(bào)告沒(méi)有臨床癥狀或體征，表明肝功能障礙先于后者觀察。
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醫(yī)生可以考慮肝功能檢測(cè)的價(jià)值。定期血清轉(zhuǎn)氨酶測(cè)試尚未被證明可以預(yù)防嚴(yán)重的傷害，但一般認(rèn)為，藥物誘導(dǎo)的肝損傷的早期檢測(cè)以及可疑藥物的立即撤出增加了恢復(fù)的可能性。
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應(yīng)建議患者警惕肝功能障礙的體征和癥狀（例如右上腹痛，惡心，疲勞，嗜睡，瘙癢，黃疸，流感樣癥狀和厭食），并立即聯(lián)系醫(yī)生。患者的持續(xù)臨床評(píng)估應(yīng)對(duì)醫(yī)師干預(yù)進(jìn)行管理，包括診斷評(píng)估和治療。
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如果基于臨床體征或癥狀（例如右上腹痛，惡心，疲勞，嗜睡，瘙癢，黃疸，流感樣癥狀，厭食癥和肝臟擴(kuò)大）懷疑肝功能障礙，則應(yīng)停用ACCOLATE。
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應(yīng)立即測(cè)量肝功能檢查，特別是血清ALT，并進(jìn)行相應(yīng)的管理。如果肝功能檢查與肝功能障礙一致，則不應(yīng)恢復(fù)ACCOLATE治療。由于肝功能異常（其中沒(méi)有其他可歸因的原因）被撤回的患者不應(yīng)重新暴露于ACCOLATE（見(jiàn)注意事項(xiàng)，患者信息和不良反應(yīng)）。
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支氣管痙攣
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ACCOLATE不適用于急性哮喘發(fā)作中支氣管痙攣的逆轉(zhuǎn)，包括哮喘狀態(tài)。哮喘急性加重期間可持續(xù)治療ACCOLATE。
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伴隨華法林治療
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扎非司酮與華法林的共同施用導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間（PT）的臨床顯著增加?？诜A法林抗凝治療和ACCOLATE 患者的凝血酶原時(shí)間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，抗凝劑劑量相應(yīng)調(diào)整（見(jiàn)注意事項(xiàng)： 藥物相互作用）。
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注意事項(xiàng)
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患者信息
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應(yīng)該告訴患者ACCOLATE的罕見(jiàn)副作用是肝功能不全，如果出現(xiàn)肝功能異常癥狀（例如右上腹痛，惡心，疲勞，嗜睡，瘙癢，黃疸，流感樣）癥狀和厭食）。在服用扎非司酮的患者中發(fā)生肝移植和死亡的肝衰竭（見(jiàn)警告，肝毒性 和不良反應(yīng)）。
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ACCOLATE適用于慢性哮喘治療，應(yīng)定期服用，即使在無(wú)癥狀期間。ACCOLATE不是支氣管擴(kuò)張劑，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng)指示接受ACCOLATE的患者不得減少劑量或停止服用任何其他抗哮喘藥物，除非醫(yī)師指導(dǎo)。如果在使用ACCOLATE時(shí)發(fā)生神經(jīng)精神病事件，應(yīng)指示患者通知其醫(yī)師（請(qǐng)參閱預(yù)防措施，神經(jīng)精神病學(xué)活動(dòng)）。哺乳婦女應(yīng)指示不要服用ACCOLATE（請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)，護(hù)理母親）。此類患者應(yīng)考慮替代性抗哮喘藥物。
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當(dāng)與食物一起服用時(shí)，ACCOLATE的生物利用度可能會(huì)降低。應(yīng)指示患者至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用ACCOLATE。
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嗜酸性條件
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在極少數(shù)情況下，ACCOLATE患有哮喘的患者可能會(huì)出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多，嗜酸粒細(xì)胞性肺炎或與Churg-Strauss綜合征一致的脈管炎臨床特征，這種情況常常是全身性類固醇治療。醫(yī)生應(yīng)警惕患者的嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管炎皮疹，肺部癥狀惡化，心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變。這些事件通常但并不總是與減少和/或戒斷類固醇治療有關(guān)。ACCOLATE可能與Churg-Strauss綜合征的出現(xiàn)相關(guān)的可能性既不能排除也不能建立（見(jiàn)不良反應(yīng)）。
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神經(jīng)精神科活動(dòng)
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成人，青少年和兒科患者均接受了ACCOLATE的神經(jīng)精神科活動(dòng)。ACCOLATE的上市報(bào)告包括失眠和抑郁。一些涉及ACCOLATE的上市后報(bào)告的臨床細(xì)節(jié)與藥物誘導(dǎo)效應(yīng)一致?；颊吆烷_(kāi)處方應(yīng)警惕神經(jīng)精神病學(xué)事件。如果發(fā)生這些變化，應(yīng)指示患者通知其處方藥。處方如果發(fā)生此類事件，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估持續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處（參見(jiàn)“ 不良反應(yīng)”）。
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致癌，誘變，生育力減退
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在兩年的致癌性研究中，zafirlukast以10,100和300mg / kg的劑量給予小鼠，對(duì)大鼠施用40,400和2000mg / kg?？诜?00 mg / kg /天的雄性小鼠（約為成人和兒童大介紹每日口服劑量的30倍，以mg /m2為基準(zhǔn)）顯示出肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率增加; 該劑量的雌性小鼠顯示出更大的全身組織細(xì)胞肉瘤發(fā)病率?？诜┝繛?000mg / kg /天的雄性和雌性大鼠（根據(jù)血漿面積的比較，導(dǎo)致成人和兒童大介紹每日口服劑量的藥物加代謝物暴露約160倍zafirlukast曲線[AUC]值顯示尿膀胱過(guò)渡性細(xì)胞乳頭狀瘤的發(fā)病率增加。Zafirlukast在小鼠口服劑量高達(dá)100mg / kg（約為成人和小孩的大介紹每日口服劑量的mg / m 2的大介紹劑量的10倍），口服劑量高達(dá)400 mg / kg（導(dǎo)致大約140倍的暴露于藥物加代謝物，從成人和兒童的大介紹每日口服劑量，基于血漿AUC值的比較）。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于長(zhǎng)期使用ACCOLATE的臨床意義是未知的。
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Zafirlukast在2個(gè)正向突變（CHO-HGPRT和小鼠淋巴瘤）測(cè)定或兩個(gè)染色體畸變測(cè)定（體外人外周血淋巴細(xì)胞破骨細(xì)胞分析和體內(nèi)大鼠骨骼）中都沒(méi)有顯示反向微生物測(cè)定中的誘變潛力的證據(jù)骨髓微核試驗(yàn)）。
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口服劑量高達(dá)2000 mg / kg（約為成人大介紹每日口服劑量的410倍，以mg /m2為基準(zhǔn)），用扎非司他治療的雄性和雌性大鼠沒(méi)有觀察到生育力和繁殖受損的證據(jù)。
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妊娠B類
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在小鼠中口服劑量高達(dá)1600mg / kg /天時(shí)，在大鼠中沒(méi)有觀察到致畸性（大約是成人每日口服劑量的大介紹劑量的160倍，以mg / m 2計(jì)），在大鼠中高達(dá)2000mg / kg /天（約410倍是成人大介紹的每日口服劑量，以mg / m 2計(jì)），并且在食蟹猴中高達(dá)2000mg / kg /天（與大介紹的每日口服相比，導(dǎo)致藥物加代謝物接觸的約20倍基于AUC值的比較，成人的劑量）。在大鼠的口服劑量為2000mg / kg /天時(shí)，母體毒性和死亡被認(rèn)為是早期胎兒吸收的發(fā)病率增加。在2000mg / kg /天的母體中毒口服劑量下，食蟹猴發(fā)生自發(fā)流產(chǎn)。孕婦沒(méi)有足夠的和對(duì)照的對(duì)照試驗(yàn)。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總是預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，所以只有在明確需要的時(shí)候才能使用ACCOLATE。
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護(hù)理母親
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Zafirlukast在母乳中排泄。在健康女性中每天重復(fù)服用一次40mg的劑量，母乳中zafirlukast的平均穩(wěn)態(tài)濃度為50ng / mL，而血漿中為255ng / mL。由于Zafirlukast在小鼠和大鼠研究中顯示出致瘤性的潛力，并且新生 大鼠和狗對(duì)zafirlukast的不良反應(yīng)的敏感性增強(qiáng)，不應(yīng)將母乳喂養(yǎng)母親給予ACCOLATE。
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小兒使用
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在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6周的205例兒科患者中，已有205例兒童患者在安慰劑對(duì)照劑量為10mg的情況下證實(shí)了ACCOLATE的不受威脅性，其中179例患者參與了52周的治療開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展。
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ACCOLATE對(duì)5至11歲兒科患者哮喘預(yù)防和慢性治療的有效性是基于ACCOLATE在哮喘患者中證明的效果的推斷，以及疾病進(jìn)程和病理生理學(xué)和藥物效應(yīng)的可能性在兩個(gè)群體之間基本相似。5至11歲患者的介紹劑量是基于成年人和兒科受試者扎非司酮的藥代動(dòng)力學(xué)的交叉研究比較，以及等于或更高劑量的成人和兒科患者的zafirlukast的不受威脅性比介紹劑量。
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zafirlukast對(duì)5歲以下兒科患者的不受威脅性和有效性尚未確定。ACCOLATE對(duì)兒童生長(zhǎng)的影響尚未確定。
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老年使用
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基于交叉研究比較，65歲以上患者中zafirlukast的清除率降低，使得Cmax和AUC比年輕患者大約高2-3倍（參見(jiàn)劑量和給藥和臨床藥理學(xué)）。
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在北美和歐洲的短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，共有8094例患者暴露于扎非司酮。其中243例為老年人（65歲及以上）。與安慰劑治療的老年患者相比，扎非司酮治療的老年患者的感染頻率除外（7.0％vs. 2.9％），老年患者的不良事件沒(méi)有發(fā)生總體差異。感染并不嚴(yán)重，主要發(fā)生在下呼吸道，無(wú)需停藥。
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對(duì)3759例哮喘患者進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽，不受控制，為期4周的試驗(yàn)，比較了三名患者年齡組，青少年（12-17歲），成年人（18-65歲）以及每日兩次的ACCOLATE 20毫克的不受威脅性和有效性老人（超過(guò)65歲）。與成人和青少年相比，較高百分比的老年患者（n = 384）報(bào)告不良事件。這些老年患者效果評(píng)估的改善較少。在老年患者中，發(fā)生在大于1％人群的不良事件包括頭痛（4.7％），腹瀉和惡心（1.8％）和咽炎（1.3％）。

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