替莫唑胺(temozolomide,商品名Temodar)用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，于1999年8月11日通過FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。其化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末，相對(duì)分子質(zhì)量為194.15。pH＜5下穩(wěn)定，pH＞7時(shí)易分解，因此可口服給藥。
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作用機(jī)制　　
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替莫唑胺不直接發(fā)揮作用，在生理pH下，它經(jīng)非酶途徑快速轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人們認(rèn)為MTIC的細(xì)胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要發(fā)生在鳥嘌呤的O6和N7位。


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藥物動(dòng)力學(xué)　
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口服給藥后，本品快速而完全地吸收；血漿藥物濃度于1 h內(nèi)達(dá)峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8 h，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)。平均表觀分布容積為0.4 L.kg-1。與人血漿蛋白微弱結(jié)合，平均結(jié)合百分?jǐn)?shù)為15%。
在生理pH下，替莫唑胺自發(fā)水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認(rèn)為是烷基化的活性片段。細(xì)胞色素P450 在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7 d，總放射活性劑量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。替莫唑胺的總體清除率約為5.5 L.h-1.m-2。
群體藥物動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)替莫唑胺的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，婦女對(duì)本品的清除率(按體表面積校正)比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對(duì)本品藥物動(dòng)力學(xué)的影響未研究。
　　群體藥物動(dòng)力學(xué)分析還表明，肌酐清除率在36～130 ml.min-1.m-2范圍內(nèi)對(duì)本品口服給藥后的清除率無(wú)影響。未對(duì)本品在重度腎功能不全患者(CLcr＜36 ml.min-1.m-2)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。對(duì)重度腎功能不全患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。沒有考察透析患者的用藥情況。
替莫唑胺在輕中度肝損害患者的藥物動(dòng)力學(xué)與肝功能正常的患者相似。對(duì)重度肝損害患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。
兒科患者(3～17歲)與成年患者對(duì)替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對(duì)3歲以下兒童無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)。臨床研究。
在162個(gè)前列次復(fù)發(fā)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂、多中心研究，其中54例為頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(即使用包含亞硝基脲和甲基芐肼的化療方案時(shí)病情惡化)。該人群的總體腫瘤反應(yīng)率(CR+PR)為22%，完全反應(yīng)率為9%。所有反應(yīng)平均維持50周(16～114周)，完全反應(yīng)平均維持64周(52～114周)。在此人群中，6個(gè)月時(shí)無(wú)惡化生存率為45%(95%可信區(qū)間為31%～58%)12月時(shí)無(wú)惡化生存率為29%(95%可信區(qū)間16%～42%)。平均無(wú)惡化存活期為4.4個(gè)月。6個(gè)月時(shí)總體生存率為74%(95%可信區(qū)間為62%～86%)，12個(gè)月時(shí)總體生存率為65%(95%可信區(qū)間為52%～78%)。平均總體存活期為15.9個(gè)月。
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適應(yīng)證與用法
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本品適用于治療患頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的成年患者。對(duì)兒科患者的不受威脅性和有效性尚未確定?！　”酒穭┝勘仨毟鶕?jù)上一治療周期的中性白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)谷值和下一周期開始時(shí)的中性白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)調(diào)整。以150 mg.m-2為起始劑量，28 d為一治療周期，在頭5 d連續(xù)給予本品，每日一次。若在第29天即下一周期給藥的第1天， 中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L(10萬(wàn)/μl)，應(yīng)將本品劑量增至200 mg.m-2.d-1。在治療第22天(前列次給藥21 d后)或該天的48 h內(nèi)必須進(jìn)行完整的血液計(jì)數(shù)，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L(10萬(wàn)/μl)。在ANC和血小板計(jì)數(shù)超過這些數(shù)值之前，不得開始下一周期治療。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L(5萬(wàn)/μl),下一周期的劑量應(yīng)減少50 mg.m-2，但不得低于較低建議劑量100 mg.m-2。
　　在病情惡化前可持續(xù)本品的治療。在臨床試驗(yàn)中，治療較長(zhǎng)可持續(xù)2年；但權(quán)威治療持續(xù)時(shí)間未知。不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)
本品主要的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學(xué)反應(yīng)。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率較高。這些不良反應(yīng)通常為NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI common toxicity criteria,CTC)1或2級(jí)(輕至中度)，且為自限性，用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級(jí))的發(fā)病率分別為10%和6%。

骨髓抑制(血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)為劑量限制性不良反應(yīng)。通常在治療的第1個(gè)周期發(fā)生，不累積。女性患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥(ANC＜500個(gè)細(xì)胞/L)和4級(jí)血小板減少癥(＜2萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/L)發(fā)生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70歲以上患者4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比70歲以下患者高(9.5%比5.5%)，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率相同(均為7%)。但就總體不良反應(yīng)發(fā)生率而言，70歲及70歲以上患者的發(fā)生率并不更高。
　　對(duì)本品膠囊中任何成分有過敏反應(yīng)史的患者禁用。同時(shí)本品還禁用于對(duì)達(dá)卡巴嗪(DTIC)有過敏反應(yīng)史的患者，因?yàn)檫@兩種藥物都代謝為MTIC。
以妊娠的危險(xiǎn)等級(jí)為D類。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，替莫唑胺可能引起胎兒傷害。如果在妊娠期間用藥或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知對(duì)胎兒的傷害。建議育齡婦女在進(jìn)行本品治療期間避免懷孕。雖未知本品是否從乳汁中排泄，授乳婦女在用藥期間應(yīng)停止哺乳。
　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治療時(shí)必須注意。
對(duì)重度肝腎功能不全的患者和70歲以上患者給藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
不得咀嚼和打開膠囊。如果無(wú)意間打開或破壞了膠囊，須對(duì)膠囊內(nèi)容物萬(wàn)分小心，避免吸入或與皮膚、粘膜接觸。應(yīng)避免讓兒童和寵物接近本品?！　?br /> 藥物過量時(shí)，需進(jìn)行血液學(xué)檢查。必要時(shí)應(yīng)采取支持治療措施。
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藥物相互作用
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丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低約5%。雷尼替丁不會(huì)改變替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同時(shí)給予地塞米松、普魯氯哌嗪、苯妥英、卡馬西平、奧丹亞龍、H2受體拮抗劑或苯巴比妥，對(duì)口服替莫唑胺未見影響。
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規(guī)格和貯存
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本品有4種規(guī)格，分別為每粒膠囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，藥用墨水印記，印記顏色依次為綠色、棕色、藍(lán)色和黑色。琥珀色玻璃瓶裝，各規(guī)格均有5粒和20粒裝兩種包裝。25℃(可接受范圍15～30℃)貯存。

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