美國(guó)再生元(Regeneron Pharmaceuticals)公司今天公布了靶向創(chuàng)新靶點(diǎn)血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的evinacumab，在治療嚴(yán)重遺傳性高膽固醇的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)使用降脂治療方法相比，加入evinacumab可使純合家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者的LDL膽固醇平均降低49%，且在試驗(yàn)中evinacumab具有良好的耐受性。

　　早在2017年， 美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)授予了降脂藥evinacumab突破性藥物資格。目前，再生元計(jì)劃在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布這一試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，并計(jì)劃在2020年向美國(guó)FDA遞交新藥申請(qǐng)。

　　HoFH是一種嚴(yán)重、罕見(jiàn)的遺傳疾病，在美國(guó)影響大約1300人，他們迫切需要額外的有針對(duì)性的治療來(lái)降低危及生命的膽固醇水平。HoFH患者LDL膽固醇水平的嚴(yán)重升高，并且經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化疾病，有時(shí)甚至在青少年時(shí)期導(dǎo)致侵襲性心臟病。即便接受現(xiàn)有降脂治療方法的治療，他們的平均LDL膽固醇水平仍然達(dá)到255 mg/dL，顯著超過(guò)不受威脅標(biāo)準(zhǔn)(100 mg/dL)。

　　Evinacumab是一種針對(duì)血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的單克隆抗體。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，在脂蛋白新陳代謝中具有重要作用。2017年的一項(xiàng)研究顯示ANGPTL3基因功能不正常的患者(稱為“功能喪失突變”)的關(guān)鍵血脂水平顯著降低，包括LDL膽固醇，這與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)。

　　▲研究表明，抑制ANGPTL3有助于防止心血管疾病(DOI:10.1016/j.jacc.2017.02.030)

　　該試驗(yàn)皆在評(píng)估evinacumab對(duì)低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平和其他脂類相關(guān)終點(diǎn)的影響。接受治療后第24周的結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，LDL膽固醇水平降低49%(evinacumab組降低47%，安慰劑組增加2%，p<0.0001);LDL膽固醇水平 變化為132 mg/dL(evinacumab組降低135 mg/dL，安慰劑組降低3 mg/dL，p<0.0001);47%的受試者LDL膽固醇水平低于100 mg/dL，而安慰劑組只有23%(p=0.0203)。此外，在對(duì)其他治療方法無(wú)應(yīng)答的難治型患者身上也觀察到類似的LDL膽固醇水平的降低。同時(shí)，evinacumab還能降低載脂蛋白B(ApoB)、非HDL膽固醇水平和總膽固醇水平。

　　Evinacumab將患者的LDL膽固醇水平降低了一半，而且在試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性，這些結(jié)果也展示了evinacumab對(duì)其他嚴(yán)重、難治型高膽固醇血癥患者的潛在價(jià)值。

　　關(guān)于ELIPSE HoFH試驗(yàn)

　　ELIPSE HoFH是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估65名年齡在12歲或以上的患者每4周靜脈注射evinacumab 15 mg / kg的有效性和不受威脅性與HoFH(43 evinacumab，22安慰劑)。這些患者都已經(jīng)接受過(guò)包括他汀類藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布(ezetimibe)、LDL分離術(shù)和洛美他派(lomitapide)在內(nèi)的其他現(xiàn)有治療方法的治療。

　　該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是在24周后與安慰劑相比，evinacumab 15mg/kg可降低LDL膽固醇。次要終點(diǎn)評(píng)估藥物的不受威脅性，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)，以及evinacumab對(duì)LDL膽固醇目標(biāo)達(dá)標(biāo)和其他脂質(zhì)參數(shù)(包括ApoB和非HDL膽固醇)的效果以及患者是否符合需要LDL血漿置換的標(biāo)準(zhǔn)。但該試驗(yàn)無(wú)法評(píng)估evinacumab對(duì)心血管事件的影響。

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