慢性肝病(CLD)是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。導(dǎo)致慢性肝病的主要原因包括肝病毒感染，長期接觸毒素或藥物，酗酒，慢性代謝改變和持續(xù)的自身免疫反應(yīng)。慢性肝病可能導(dǎo)致脂肪變性，鐵失調(diào)，炎癥和纖維化。磁共振成像(MRI)通常用于肝臟疾病的檢測和分期，以及評估對治療的反應(yīng)。磁共振成像(MRI)已成為肝臟疾病更加全面的無創(chuàng)診斷工具。

近年來，MRI在肝病學(xué)中的價值已被多種造影劑(無論是臨床上可用的還是正在開發(fā)中的)顯著提高。通過靶向分子和細(xì)胞，這些造影劑可在詳細(xì)的形態(tài)學(xué)圖像中添加功能信息，或增加正常組織與病理組織之間的區(qū)別。近期在《 Journal of Hepatology》上，麻省總醫(yī)院Martinos生物醫(yī)學(xué)成像中心與成像創(chuàng)新研究所的研究人員詳細(xì)回顧了功能和分子MRI技術(shù)在慢性肝病診斷領(lǐng)域的進展 ，其中包括肝臟MRI造影劑的分類、彌漫性肝病的功能性MRI研究以及肝纖維化的影像學(xué)分子過程。

▲圖源：Journal of Hepatology

一、肝臟MRI造影劑的分類

肝臟MRI成像中使用的造影劑根據(jù)其生物分布機制可分為4大類，包括：

●常規(guī)非特異性細(xì)胞外液(ECF)造影劑;

●肝膽造影劑，可由肝細(xì)胞特異性吸收并通過膽道系統(tǒng)排出;

●超順磁性氧化鐵顆粒;

●靶向特定分子過程的生物化學(xué)的分子造影劑。

使用不同的功能和分子磁共振成像方法可以無創(chuàng)地評估各種慢性肝病的疾病負(fù)擔(dān)、進展和治療反應(yīng)。結(jié)合成像生物標(biāo)志物，MRI可獲得較高的診斷性能。

二、彌漫性肝病的功能性MRI研究

1. 用于肝纖維化和肝硬化的MRI灌注成像

動態(tài)對比增強MRI與ECF造影劑已成為臨床肝臟MRI的重要組成部分，可以提供有關(guān)組織灌注變化的信息。

定量DCE MRI用于研究實驗，以評估發(fā)生在肝纖維化和肝硬化的微循環(huán)改變。肝纖維化會阻礙ECF制劑從血管竇狀隙轉(zhuǎn)移到組織間隙。在肝硬化患者中，觀察到門靜脈和肝臟總灌注減少，以及動脈灌注和平均轉(zhuǎn)運時間增加，分布體積保留或增加。這些灌注變化已經(jīng)發(fā)生在肝纖維化的中期，但在肝硬化中更明顯，它們與肝功能障礙和門脈高壓的程度相關(guān)。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，與早期肝纖維化患者相比，晚期肝纖維化患者的動脈血流量、動脈分?jǐn)?shù)、分布體積和平均轉(zhuǎn)運時間增加，門靜脈分?jǐn)?shù)降低。在所有估計的灌注參數(shù)中，分布體積預(yù)測晚期肝纖維化的效果更好，敏感性為77%，特異性為79%。

2. 評估肝纖維化、肝硬化和脂肪肝的釓酸增強MRI

肝膽造影劑，特別是釓酸，同時提供有關(guān)肝膽系統(tǒng)的形態(tài)和功能信息。在肝膽期(HBP)，肝實質(zhì)(而非血管)增強，受損肝細(xì)胞可通過低密度鑒別出來。肝膽圖像中的信號增強也反映了攝取和排泄轉(zhuǎn)運蛋白之間的平衡，以及肝細(xì)胞總數(shù)。肝臟相對增強程度的降低可能意味著肝細(xì)胞功能的喪失，這是纖維化替代所致。

在肝纖維化、肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎中，釓酸增強MRI已用于評估肝膽功能。，《Radiology》發(fā)表了一項基于釓酸的功能性肝臟影像學(xué)評分，被開發(fā)用于預(yù)測慢性肝病患者的肝臟失代償和無移植生存。該評分不需要動態(tài)采集或信號建模，且與MRI場強度和供應(yīng)商，使其更容易在常規(guī)實踐中實施。

在過去的十年中，釓酸增強MRI也被證明可以準(zhǔn)確預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭和肝移植肝功能異常的風(fēng)險?！禝nvestigative Radiology》上發(fā)表了的一個評分系統(tǒng)，可以預(yù)測肝移植的三年生存率。

三、用于慢性肝病的靶向性MRI探針

分子靶向MRI探針是識別特定蛋白、受體或生物過程的小分子、多肽或抗體。這些探針會被造影劑標(biāo)記。目前正致力于開發(fā)靶向性MRI探針，用于進展性肝病的檢測、分期、預(yù)后和治療監(jiān)測，并可能在新藥的發(fā)現(xiàn)和驗證方面發(fā)揮作用。

▲圖源：Journal of Hepatology

以下是一些探針的示例，它們對慢性肝病中纖維形成、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積和炎癥反應(yīng)的成像顯示出了前景:

●EP-3533: 一種針對用釓標(biāo)記的I型膠原的環(huán)狀肽，用于MRI檢測;在各種鼠肝纖維化模型中對肝纖維化準(zhǔn)確分期。

●CM-101: 新版本的EP-3533，用于更快的血液清除，并使釓在骨或組織中的殘留量較小。

●Gd-ESMA：特定于在纖維化晚期積聚的彈性蛋白;成功監(jiān)測了大鼠的ECM沉積。

●Gd-Hyd: 對細(xì)胞外醛類有特異性，表明細(xì)胞外基質(zhì)的沉積速率;監(jiān)測小鼠的纖維生成。

●EP-2104R：在慢性肝病大鼠模型中，用纖維蛋白特異性肽基釓試劑測量血管外纖維蛋白沉積作為炎癥反應(yīng)的一部分。

●Gd-MPO：特異性髓過氧化物酶，是肝損傷炎癥反應(yīng)的一部分，在非酒精性脂肪性肝炎中增加;可在小鼠中區(qū)分脂肪性肝炎和脂肪性肝炎。

在這個精密醫(yī)學(xué)的時代，人們越來越需要對肝臟功能進行無創(chuàng)評估，并可視化肝臟疾病的細(xì)胞/分子過程。MRI的進步，特別是隨著肝膽特異性造影劑的廣泛使用和分子靶向探針的發(fā)展，為創(chuàng)新評估各種肝臟疾病的方式提供了機會。未來成像技術(shù)可用于選擇昂貴的新型靶向抗炎/抗纖維化治療的候選藥物，并對患者進行分層和監(jiān)測治療反應(yīng)。功能和分子MRI技術(shù)的發(fā)展實現(xiàn)這一目標(biāo)提供了基礎(chǔ)。

參考來源：

[1]https://advances.massgeneral.org/urology/journal.aspx?id=1745

[2] Iris Y, Advances in functional and molecular MRI technologies in chronic liver diseases, Journal of Hepatology, 2020

審核：麻省總醫(yī)院

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