不久前，阿斯利康(AstraZeneca)的PD-L1抑制劑 Imfinzi 獲得美國FDA批準，與標準化療聯(lián)用，一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)患者。截至目前，全球已有4款PD-1/PD-L1抑制劑獲批治療小細胞肺癌(SCLC)。在近20年使用鉑基化療作為標準治療方法之后，小細胞肺癌患者迎來了免疫抑制劑治療方法的時代。近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章，對小細胞肺癌治療藥物領域進行了深度盤點，一些獨特的新興治療方法正在涌現(xiàn)。

SCLC約占肺癌總數(shù)的15%，它可以分為局限期(LS-SCLC)和廣泛期(ES-SCLC)兩類。局限期意味著癌癥僅局限于一側(cè)肺，并且可能會存在于胸腔同側(cè)的淋巴結(jié)里。如果癌癥擴散到另一側(cè)肺、胸腔另一側(cè)的淋巴結(jié)或遠處器官，則被稱為廣泛期。大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)處于廣泛期或者無法切除的局限期，很少有患者能夠通過手術被病愈。

不論患者處于什么階段，全身性鉑基化療是治療SCLC的主要手段。雖然SCLC對鉑基化療很敏感，患者緩解率能夠達到50%-90%，然而疾病復發(fā)和迅速進展非常常見。

全球4款免疫檢查點抑制劑獲批，治療小細胞肺癌

在接近20年使用鉑基化療作為標準治療方法之后，免疫檢查點抑制劑終于在SCLC治療領域獲得了突破，已經(jīng)形成2款PD-1和2款PD-L1的治療格局。

百時美施貴寶(BMS)的PD-1抑制劑Opdivo在2018年8月獲得加速批準，作為三線治療方法，治療ES-SCLC患者。隨后，默沙東(MSD)的Keytruda，羅氏(Roche)的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi相繼獲批。其中Tecentriq和Imfinzi獲批與化療聯(lián)用作為一線治療方法，治療ES-SCLC患者。

此外，由百時美施貴寶公司開發(fā)的CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)雖然沒有獲得FDA批準治療SCLC，但是它與Opdivo聯(lián)用被納入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)的指南，作為二線治療方法，治療一線化療之后疾病復發(fā)的SCLC患者。

文章作者估計，在2018年到2028年，PD-L1抑制劑將占據(jù)SCLC市場的85%。它們不但將更廣泛作為鉑基化療的輔助治療方法，一線治療ES-SCLC患者，而且將作為鞏固治療方法，治療LS-SCLC患者，進一步擴展這些檢查點抑制劑的應用范圍。

還有哪些獨特的新興治療方法?

除了目前已經(jīng)上市的檢查點抑制劑治療方法，還有哪些創(chuàng)新治療方法有望進一步造福SCLC患者?文章作者整理了目前SCLC研發(fā)管線中存在的多種新興治療方法，它們具有獨特的作用機制。

1. RNA聚合酶II抑制劑

例如，RNA聚合酶II抑制劑lurbinectedin目前正在接受美國FDA的審評，今年2月，F(xiàn)DA授予這款創(chuàng)新治療方法優(yōu)先審評資格，有望在今年8月做出回復。它在2期臨床試驗的經(jīng)治SCLC患者群中，達到35.2%的總緩解率(ORR)。目前，一項名為ATLANTIS的3期臨床試驗正在評估lurbinectedin與doxorubicin聯(lián)用，治療經(jīng)治SCLC患者的效果。

2. CDK4/6抑制劑

另一款在接受FDA評估的治療方法是CDK4/6抑制劑trilaciclib。它能夠幫助在化療情況下保存造血干細胞，增強化療期間患者的免疫系統(tǒng)功能。基于3項隨機1/2期臨床試驗的結(jié)果，G1 Therapeutics公司已經(jīng)在2019年末啟動滾動新藥申請，預計在今年第二季度完成申請。

3.靶向TIGIT、Lag3，CTLA-4和OX40等檢查點抑制劑

有兩款創(chuàng)新免疫檢查點抑制劑已經(jīng)進入3期臨床階段，它們與PD-L1抑制劑聯(lián)用構(gòu)成雙重免疫檢查點抑制劑治療方法。其中，羅氏開發(fā)的TIGIT抑制劑tiragolumab正在3期臨床試驗中接受檢驗，與Tecentriq和化療聯(lián)用，治療初治ES-SCLC患者。

通過靶向如TIGIT，Lag3，CTLA-4和OX40等其它檢查點抑制劑，進一步激發(fā)淋巴細胞活性，是檢查點抑制劑研發(fā)領域的一個重要方向。然而，目前這些雙重檢查點抑制劑的組合尚未展現(xiàn)出顯著效果。阿斯利康的在研CTLA-4抑制劑tremelimumab與durvalumab和標準化療聯(lián)用，在治療ES-SCLC患者的3期臨床試驗CASPIAN中并未達到總生存期的主要終點。它目前在與Opdivo聯(lián)用，在臨床試驗中作為鞏固治療方法，治療接受手術治療的LS-SCLC患者。

4. 創(chuàng)新劑型的化療手段

化療藥物伊立替康(irinotecan)的兩種創(chuàng)新劑型也在后期臨床試驗中接受檢驗。益普生(Ipsen)公司的Onyvide是一種聚乙二醇化(PEG)的伊立替康納米脂質(zhì)劑型。目前在名為RESILIENT的3期臨床試驗中治療經(jīng)治SCLC患者。它達到44%的ORR。Nektar Therapeutics公司的etirinotecan pegol是另一款聚乙二醇化的伊立替康劑型。這些劑型的作用都旨在提高伊立替康的穩(wěn)定性，延長其治療的效果。

5. PARP抑制劑、極光激酶A抑制劑、雙特異性T細胞結(jié)合器

在早期研發(fā)管線中，還包括了阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza，禮來的極光激酶A(aurora kinase A)抑制劑LY3195668，以及安進的雙特異性T細胞結(jié)合器AMG757。

文章作者指出，以上所有這些在研產(chǎn)品和創(chuàng)新治療手段，有望以更高的效果和不受威脅性，成為SCLC患者的新治療選擇。我們期待更多創(chuàng)新治療方法能夠早日上市，豐富SCLC患者的治療選擇。

來源：藥明康德

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