肺癌是全球常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一。治療方法的進(jìn)步不斷為肺癌患者帶來(lái)新的治療選擇，有效改善了預(yù)后。隨著對(duì)肺癌分子生物學(xué)特征的進(jìn)一步了解，針對(duì)多種特定突變的在研精準(zhǔn)治療正在開(kāi)花結(jié)果;已經(jīng)在晚期肺癌臨床實(shí)踐中成為標(biāo)準(zhǔn)治療的免疫治療和靶向治療，也正在向早期肺癌拓展和探索。接下來(lái)本文將為大家匯總介紹一下近年來(lái)肺癌靶向治療和免疫治療的新進(jìn)展。

一、免疫治療：全面改變肺癌的治療格局

提到肺癌的治療，就離不開(kāi)免疫治療。從2015年免疫治療進(jìn)入晚期二線治療開(kāi)始，開(kāi)啟了肺癌免疫治療1.0時(shí)代，經(jīng)過(guò)幾代藥物的更替和研究，目前肺癌的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入2.0時(shí)代，實(shí)現(xiàn)了從后線到一線的多線獲益，從晚期到早期的多期獲益，單藥或聯(lián)合的多方案獲益。

精準(zhǔn)免疫治療“去化療”模式

多項(xiàng)III期研究(IMpower11、EMPOWER-Lung1、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042)證實(shí)，PD-L2≥50%人群可以從一線免疫單藥獲得長(zhǎng)生存和生存質(zhì)量改善，很多指南也將免疫單藥治療作為PD-L1≥50%的NSCLC一線方案，讓患者不再依賴(lài)化療，有效規(guī)避化療的不良反應(yīng)。

而對(duì)于PD-L1<50%的患者來(lái)說(shuō)，KEYNOTE-189和生存數(shù)據(jù)更新顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療不同PD-L1表達(dá)人群均能從一線免疫聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)OS，而在TASUKI-52研究、ORIENT-11也證實(shí)，一線免疫聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS。

2020年NCCN指南也隨之做出更新，建議免疫單藥或免疫聯(lián)合用于一線治療。

指南更新：對(duì)于EGFR和ALK陰性且PD-L1 1%~49%的患者，建議免疫聯(lián)合化療(I類(lèi))；對(duì)于對(duì)于EGFR和ALK陰性且PD-L1≥50%患者，建議Pembro單藥治療(I類(lèi))。

血管靶向治療進(jìn)展

WJOG@Be研究證實(shí)，一線免疫聯(lián)合貝伐珠單抗是PD-L1高表達(dá)的非鱗NSCLC患者的潛在治療選擇。

一線雙免治療進(jìn)展

CheckMate 227研究證實(shí)，一線雙免治療能夠?yàn)橥砥诜切〖?xì)胞肺癌患者帶來(lái)持久且長(zhǎng)期的生存獲益。

二線治療進(jìn)展

PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)成為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，無(wú)論P(yáng)D-1/PD-L1的表達(dá)水平。

新輔助治療進(jìn)展

多個(gè)臨床研究(LCMC3、NADIM研究)證實(shí)，單用免疫治療或與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，均證實(shí)免疫新輔助治療有探索價(jià)值。

小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

多個(gè)III期研究證實(shí)，SCLC應(yīng)用免疫治療取得獲益，這是小細(xì)胞肺癌20年來(lái)的一大進(jìn)展與突破。

免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)物的選擇：盡管已有很多免疫治療相關(guān)生物標(biāo)記物的出現(xiàn)，但臨床應(yīng)用主要依靠PD-L1需要更多的生物標(biāo)志物來(lái)輔助選擇;耐藥問(wèn)題;免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs);免疫表達(dá)時(shí)間、空間異質(zhì)性;免疫治療的效果評(píng)估。

二、靶向治療：多個(gè)藥物嶄露頭角

2020年，肺癌又有不少靶向藥取得進(jìn)展，靶向治療繼續(xù)前行。多個(gè)藥物已經(jīng)進(jìn)入FDA審批，部分取得亮眼數(shù)據(jù)及新突破，一起來(lái)看看。

1.厄洛替尼+雷莫蘆單抗，EGFR或?qū)⒂瓉?lái)初個(gè)雙靶治療

2月27日美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)投票結(jié)果認(rèn)為，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線(初始)治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌有獲益，委員會(huì)將召開(kāi)雷莫蘆單抗適應(yīng)癥擴(kuò)展的聽(tīng)證會(huì)。全球大型III期臨床研究RELAY結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰劑可顯著降低初治晚期EGFR突變患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位PFS延長(zhǎng)7個(gè)月(19.4 vs 12.4個(gè)月，P<0.0001)?；谶@個(gè)研究結(jié)果，禮來(lái)向美國(guó)FDA申請(qǐng)擴(kuò)展雷莫蘆單抗的適應(yīng)癥至EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線治療。

2.JNJ-372：同時(shí)阻斷EGFR及MET，治療20ins獲得FDA授予突破性治療

2020年3月11日，美國(guó)強(qiáng)生公司官網(wǎng)公布，其在研藥物JNJ-6372獲得FDA授予突破性治療方法認(rèn)定，用于治療攜帶20外顯子插入突變(20ins)的EGFR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療且進(jìn)展。這是基于、第1階段試驗(yàn)(NCT02609776)的結(jié)果的支持。1期研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變(包括敏感突變、20ins及其他罕見(jiàn)突變)晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。

結(jié)果亮眼，在后線治療中，ORR達(dá)到了30%之高，并且效果遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴(kuò)增，既往對(duì)奧希替尼耐藥。另外，JNJ-372對(duì)EGFR20 ins還有起效。20ins亞組分析中，DCR居然達(dá)到100%!ORR為30%(其中2例是波奇替尼耐藥的患者)。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來(lái)新希望。

3.Tepotinib在日本獲批，全球迎來(lái)初款MET抑制劑

FDA授予tepotinib突破性治療方法認(rèn)定，用于治療在鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的具有MET外顯子14改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。該批準(zhǔn)是基于ASCO 2019會(huì)議上公布的正在進(jìn)行的VISION II期試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)。

研究中患者分別納入2個(gè)隊(duì)列：MET 外顯子14跳過(guò)突變的患者和 MET 擴(kuò)增。在MET 外顯子14跳躍突變隊(duì)列中，有73名患者的效果可評(píng)估，經(jīng)液體活檢發(fā)現(xiàn)的患者，總ORR為50%，DCR為66.7%，中位DOR為12.4個(gè)月;經(jīng)組織活檢中發(fā)現(xiàn)的患者，總ORR為45.1%，DCR為72.5%;DOR中位數(shù)為15.7個(gè)月。

進(jìn)一步分析了不同治療線數(shù)的腫瘤緩解情況，可以看出，無(wú)論是一線治療還是二線或三線治療，ORR都可以達(dá)到40%-50%左右。緩解率并沒(méi)有隨著治療線數(shù)的增加而降低，并且對(duì)于二線及以上治療的患者，ORR均可以達(dá)到45%以上，中位DOR則為一年以上甚至更長(zhǎng)?？傮w而言，經(jīng)液體活檢鑒定為腫瘤的患者中，中位PFS為9.5個(gè)月，而經(jīng)組織活檢鑒定為腫瘤的患者為10.8個(gè)月。兩組的中位DOR為14.3個(gè)月。

4.AMG510創(chuàng)造奇跡，開(kāi)啟KRAS治療歷史性一刻

今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會(huì)議上，安進(jìn)公司公布了KRAS靶藥AMG510正在進(jìn)行的1期研究新數(shù)據(jù)，這也是這幾十年來(lái)初次為KRAS突變患者帶來(lái)效果突破的藥物。該研究評(píng)估了AMG 510在先前治療過(guò)的KRAS G12C突變的實(shí)體瘤患者(包括結(jié)直腸癌，闌尾癌和NSCLC患者)中的安全性和效果。

NSCLC患者的總ORR為48%，DCR為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。

5. Pralsetinib(BLU-667)：RET抑制劑，緩解率可高達(dá)71%

Pralsetinib(BLU-667)是一種口服、強(qiáng)效且對(duì)RET融合和突變(含耐藥突變)具有高選擇性的RET抑制劑。

在2019ASCO公布的I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，有48例可評(píng)估效果的RET融合NSCLC患者(初治或經(jīng)治)接受BLU-667治療?？侽RR為58%，DCR達(dá)到96%。既往做過(guò)鉑類(lèi)化療患者(n=35)的ORR為60%，DCR為100%。另外，初治患者的ORR為71%(5/7)。中位DOR未達(dá)到，PFS和OS未達(dá)到，還有82%患者在用BLU-667治療。腦轉(zhuǎn)移效果方面，顱內(nèi)ORR為78%(7/9)，高效入腦。

越來(lái)越多的研究進(jìn)展，為肺癌患者不斷延長(zhǎng)生存期帶來(lái)了希望。正如幾個(gè)月前《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》重磅論文所表明的，美國(guó)全人群數(shù)據(jù)力證近十年來(lái)肺癌死亡率大幅下降。過(guò)去一年，我們收獲諸多;將來(lái)，相信會(huì)有更多前沿創(chuàng)新治療方法將繼續(xù)幫助患者延長(zhǎng)生命，提高五年生存率。

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