美國日本肺癌egfr突變靶向藥物有哪些？截止到目前，針對EGFR突變陽性的靶向藥物已經(jīng)從一代發(fā)展到二代、三代，顯著延長了肺癌患者的生存期，如果患者藥物方案制定得當，EGFR陽性非小細胞肺癌患者有望實現(xiàn)“慢病化”。

　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、EGFR靶向藥物三代同堂

　　EGFR是非小細胞肺癌中常見的驅(qū)動基因,30%~50%的亞裔非小細胞肺癌患者存在EGFR基因突變[1]，多發(fā)生于不吸煙、女性、腺癌患者中。晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者應(yīng)先考慮靶向藥物。目前，EGFR-TKI已經(jīng)發(fā)展到第三代：

　　1、第1代EGFR-TKI是可逆的、非選擇性的TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼等。

　　吉非替尼：根據(jù)2021年日本的一項研究顯示，吉非替尼同步胸腔放療治療不可切除的EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌的緩解率為81.5%，中位無進展生存期為18.6個月，顯著延長了患者的生存期[2]。

　　厄洛替尼：多項研究數(shù)據(jù)證實，厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的生存期為9.7個月左右;近期，研究人員發(fā)現(xiàn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的潛力，日本開展的針對非小細胞肺癌一線使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥的效果對比試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可明顯延長患者的中位無進展生存期(16.0個月vs9.7個月)[3]。

　　2、第2代EGFR-TKI的作用特點為不可逆、非選擇性ErbB受體家族阻斷劑(泛-HER抑制劑),包括阿法替尼和達克替尼。

　　阿法替尼：是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信號，從而達到關(guān)閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的無進展生存期，使非小細胞肺癌的進展風險降低27%[4]。

　　達可替尼：能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期ARCHER 1050研究結(jié)果表明達可替尼的中位無進展生存期(PFS)為 14.7個月，相比吉非替尼(9.2個月)延長5.5個月[5]。

　　3、第3代EGFR-TKI包括奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好地發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤效果，被廣大肺癌患者譽為“抗癌神藥”。

　　奧希替尼：作用靶點為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 20號外顯子T790M突變、EGFR 21號外顯子點突變(L858R)。

　　根據(jù)美國腫瘤協(xié)會就公布的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者接受了奧希替尼一線治療的試驗數(shù)據(jù)，奧希替尼緩解率為77%，無進展生存期為19.3個月，其中55%的患者在18個月中沒有進展。2022年一項真實世界的數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者中效果更好，中位無進展生存期可達到22.1個月[6]。

　　另外，奧希替尼作為非小細胞肺癌手術(shù)治療后輔助治療的效果也十分顯著，已經(jīng)被FDA批準用于非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療。

　　此外，近日，第三代EGFR-TKI奧希替尼(Tagrisso)與化療藥物聯(lián)用治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變型(EGFRm)非小細胞肺癌(NSCLC)患者的數(shù)據(jù)披露，有望進一步延長肺癌患者的無進展生存期(PFS)[7]。

　　除此之外，第四代EGFR靶向藥也正在研發(fā)中。比如2023年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會中公布的數(shù)據(jù)顯示，第四代EGFR靶向藥BLU-945聯(lián)合奧希替尼(Osimertinib)方案可以進一步提高對L858R突變亞型(EGFR常見突變類型之一)的抑制作用，并帶來更持久的抗腫瘤效果[8]。

二、肺癌egfr陽性如何實現(xiàn)長期生存

　　隨著EGFR靶向藥物的增多，EGFR陽性晚期非小細胞肺癌患者的生存期也在逐漸延長。那么，EGFR陽性非小細胞肺癌患者如何才能進一步提高生存獲益，實現(xiàn)長期生存呢?

　　選擇合適的EGFR-TKI治療策略。

　　EGFR突變患者優(yōu)選藥物是靶向藥，面對三代靶向藥物，選擇合適的靶向藥物順序十分關(guān)鍵。

　　在精準治療時代，根據(jù)患者的病情選擇一線治療藥物，并在EGFR靶向藥耐藥以后，通過活檢確定是否出現(xiàn)新靶點，從而進行針對性治療才能為患者帶來更加精準化、個體化的治療策略。

　　比如：

1、T790M突變：奧希替尼

　　在耐藥機制的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，一線使用一代或二代EGFR靶向藥，耐藥后約有50%的患者會出現(xiàn)T790M突變，治療EGFR突變的第三代靶向藥物奧希替尼可以這個問題。因此，吃一代或二代EGFR靶向藥耐藥后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向藥。

2、MET突變：Rybrevant

　　奧希替尼耐藥常見的機制是EGFR突變的同時伴有MET的擴增，2021年，F(xiàn)DA批準EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (JNJ-6732)用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這是FDA率先批準的針對該類突變的藥物。

3、HER2突變：Enhertu

　　今年8月，美國FDA宣布抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)擴展適應(yīng)癥，用于治療此前接受過一種系統(tǒng)性治療的，攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成為率先獲批用于HER2突變非小細胞肺癌的藥物。

4、RET突變：Retevmo

　　2020年5月，F(xiàn)DA批準了第1個RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　研究結(jié)果顯示，無論之前如何治療，采用Retevmo治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Retevmo的中位治療持續(xù)時間顯著延長(11.8 個月 VS 3.4 個月)。

5、BRAF V600E突變：達拉非尼+曲美替尼

　　2022 ASCO年會中發(fā)布的一項研究評估了達拉非尼+曲美替尼的雙靶向治療作為二線治療或后續(xù)治療非小細胞肺癌患者1年的生存率。結(jié)果顯示，達拉非尼+曲美替尼作為二線治療或后續(xù)治療的1年生存率為67.4%，中位無進展生存期為為10.4個月[12]。

　　總而言之，針對EGFR基因突變的靶向藥物為許多肺癌患者帶來了新的治療方向，實現(xiàn)了肺癌患者的長期生存。

　　但不同EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI治療的順序不相同，耐藥后的治療方案也不相同，因此需要權(quán)威的專家經(jīng)過全面評估后，制定規(guī)范且個性化的治療方案。

　　正如此前日本肺癌專家久保田馨教授所言，肺癌治療正在逐漸個體化，需要根據(jù)患者的病情量身定制治療方案。

　　因此，肺癌患者確診后選擇權(quán)威的專家診治，并制定合理的治療方案十分關(guān)鍵。

　　厚樸方舟作為國內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)，與久保田馨教授在內(nèi)的肺癌診治專家有著深入的合作關(guān)系，可以為不幸罹患肺癌的患者預約世界權(quán)威專家診治，制定后續(xù)治療方案，提高肺癌患者的預后。如希望了解更多肺癌治療內(nèi)容，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學顧問或撥打免費熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1] Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L - Journal of Thoracic Oncology

[2] Non-small Cell Lung Cancer Targeted Drug Therapy | Lung Cancer Drugs

[3] Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236–1244. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70381-x.

[4] 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物的聯(lián)合治療模式

[5] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[6]Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Chang GC. The Difference in Clinical Outcomes Between Osimertinib and Afatinib for First-Line Treatment in Patients with Advanced and Recurrent EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Taiwan. Target Oncol. 2022 May;17(3):295-306. doi: 10.1007/s11523-022-00878-x. Epub 2022 Apr 23. Erratum in: Target Oncol. 2023 Jan;18(1):179-180. PMID: 35460474; PMCID: PMC9633524.

[7]Tagrisso plus chemotherapy demonstrated strong improvement in progression-free survival for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer in FLAURA2 Phase III trial

[8]Yasir Y. Elamin, Tyler Rouskin-Faust, Nicole Zhang, Teresa Green, Aditya Dhande, Brenton G. Mar, John V. Heymach, Chiara Conti. Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB123.

[9]New Data on RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

[10]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[11] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[12] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

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