由于肝癌癥狀不明確，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期。《Chinese Clinical Oncology (臨床腫瘤學(xué)雜志)》中的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)近80%的肝癌患者確診時(shí)腫瘤已經(jīng)進(jìn)展到中晚期。那么，中晚期肝癌還有機(jī)會(huì)根治嗎?應(yīng)該如何治療才能獲得根治呢?

　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、中晚期肝癌仍可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)

　　對(duì)于中晚期肝癌患者，手術(shù)仍然是主要的治療選擇。此前的多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于中晚期肝癌患者采用手術(shù)治療可以獲得更好的預(yù)后。

　　2014年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性分析，評(píng)估了肝切除術(shù)與經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療中晚期肝癌的效果。研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后，中晚期肝癌患者的1年生存率、3年生存率和5年生存率均優(yōu)于經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)，具體數(shù)據(jù)為1年生存率88%(經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞為81%);3年生存率62%(經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞為33%);5年生存率39%(經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞為16%)[3]。

　　另外，對(duì)于暫時(shí)無(wú)法手術(shù)的中晚期肝癌，轉(zhuǎn)化治療的出現(xiàn)創(chuàng)造手術(shù)切除或肝移植的機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化治療可以改善肝功能、縮小腫瘤體積、促使脈管癌栓縮小或消失、促進(jìn)剩余肝臟體積代償性增大，使無(wú)法手術(shù)的中晚期肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存。目前，以化療、放療、靶向治療為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化治療已成為中晚期肝癌治療的重要方案。

　　化療：2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究，采用順鉑、阿霉素、5-氟尿嘧啶和IFNα-2b聯(lián)合治療方案對(duì)無(wú)法切除的肝細(xì)胞癌進(jìn)行治療, 結(jié)果顯示，33%患者轉(zhuǎn)化治療后行根治性肝腫瘤切除[3]。

　　放療：2020年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于侵犯大血管的肝細(xì)胞癌進(jìn)行局部放療，能夠控制腫瘤負(fù)荷、縮小腫瘤體積，66.7%患者經(jīng)局部放療后血管浸潤(rùn)完全消退，成功接受肝移植術(shù)[4]。

　　靶向治療：在2018年開展的一項(xiàng)研究中，研究人員就應(yīng)用索拉非尼治療FGFR4陽(yáng)性不可切除肝細(xì)胞癌患者，在治療后成功實(shí)施肝腫瘤切除術(shù)，術(shù)后隨訪4.5年均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)[5]。

　　靶向聯(lián)合免疫治療：一項(xiàng)采用不同酪氨酸激酶抑制劑(阿帕替尼、侖伐替尼)加抗PD-1抗體(帕博利珠單抗、信迪利單抗等)治療不可手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者的研究結(jié)果顯示，經(jīng)靶向聯(lián)合免疫方案治療后，18.3%患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除[6]。

二、質(zhì)子治療成為局部晚期肝癌放療優(yōu)選

　　肝癌對(duì)傳統(tǒng)的放療不敏感，且傳統(tǒng)的放射治療會(huì)對(duì)肝臟周圍正常的細(xì)胞及組織造成損傷，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。質(zhì)子治療的出現(xiàn)解決了這一問題。

　　質(zhì)子治療作為一種新興的放療手段，能夠?qū)⒏嗟姆派鋭┝考杏诓≡畈课?，治療的效果更加顯著，同時(shí)質(zhì)子治療對(duì)于周圍正常肝組織及射線進(jìn)入人體的路徑上的組織造成的放射傷害更小，可有效減少放療對(duì)人體造成的毒副作用。

　　2020年發(fā)布的一項(xiàng)研究針對(duì)質(zhì)子治療與光子治療聯(lián)合化療治療局部晚期肝癌的效果進(jìn)行了對(duì)比分析。結(jié)果顯示，采用質(zhì)子治療后，肝癌患者的1年無(wú)病生存率和總生存率提升(1年無(wú)病生存率：70.0%vs67.3%;1年總生存率：83.0%vs81.1%),且嚴(yán)重不良事件顯著減少[7]。

　　▲質(zhì)子治療機(jī)，圖源：筑波大學(xué)附屬醫(yī)院

三、精準(zhǔn)藥物治療成為晚期肝癌的重要選擇

　　近年來(lái)，靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療的出現(xiàn)為肝癌患者的治療帶來(lái)了新的選擇，顯著延長(zhǎng)了肝癌患者的生存期。

1、靶向治療

　　靶向藥物的應(yīng)用顯著提高了中晚期肝癌的治療的效果。目前，已有多款靶向藥物獲批應(yīng)用于中晚期肝癌的治療，包括索拉非尼 (Nexavar)、樂伐替尼 (Lenvima)、瑞戈非尼 (Stivarga) 、卡博替尼 (Cabometyx)、貝伐單抗(Avastin)、雷莫蘆單抗(Cyramza)等。

2、免疫治療

　　免疫治療的出現(xiàn)為無(wú)法手術(shù)的中晚期肝癌患者帶來(lái)了新的治療方向，顯著提高了肝癌患者的預(yù)后效果。目前，常用于肝癌治療的免疫治療包括卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)、帕博利珠單抗(Keytruda)、納武利尤單抗(Opdivo，nivolumab)、伊匹單抗(Yervoy，ipilimumab)、阿特珠單抗(Tecentriq，atezolizumab)等。

　　2021年發(fā)表在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《Nature Reviews Clinical Oncology》上的一項(xiàng)研究指出，免疫治療無(wú)論是在中晚期肝癌的一線治療還是二線治療都顯現(xiàn)出突出的效果。

　　此外，靶向聯(lián)合免疫、雙免疫治療等組合治療也成為了肝癌治療的重要選擇。

3、雙免疫治療Opdivo+Yervoy

　　2020年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)抗PD-1藥物Opdivo(nivolumab)與抗CTLA-4藥物Yervoy(ipilimumab)的免疫組合方案，用于治療先前接受過治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。Opdivo+Yervoy是初個(gè)也是唯1一個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌患者群體的雙重免疫治療。

　　臨床數(shù)據(jù)顯示，33%的患者經(jīng)治療后得到有效緩解，88%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，56%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過1年，31%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過2年。

4、靶向聯(lián)合免疫治療Tecentriq+Avastin

　　PD-L1藥物Tecentriq(Atezolizumab，阿特珠單抗)聯(lián)合靶向藥Avastin(Bevacizumab，貝伐單抗)的組合治療已經(jīng)被證實(shí)在晚期肝癌一線治療領(lǐng)域具有突出的成效，可以顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期。

　　目前，該方案已在2020年接連被美國(guó)FDA、日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，成為初個(gè)也是唯1一個(gè)被批準(zhǔn)用于一線治療不可切除性肝細(xì)胞癌的免疫治療方案。

　　具體數(shù)據(jù)為，Tecentriq+Avastin聯(lián)合治療組總生存期顯著延長(zhǎng)、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)1.58倍。

5、雙免疫治療Tremelimumab+Imfinzi

　　2022年CTLA-4抗體Tremelimumab與抗PD-L1抗體Imfinzi(durvalumab)聯(lián)用的免疫聯(lián)合治療通過美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)渠道接受審評(píng)，用于一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌。

　　研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，接受雙免疫治療的肝細(xì)胞癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%;中位總生存期顯著延長(zhǎng)(16.4個(gè)月 vs 13.8個(gè)月);客觀緩解率增長(zhǎng)近4倍(20.1% vs 5.1%)。且約31%的肝細(xì)胞癌患者在接受雙免疫治療的3年后仍然存活(對(duì)照組為20%)。

　　總而言之，已經(jīng)確診為中晚期肝癌的患者仍然可以通過手術(shù)、質(zhì)子重離子治療、免疫治療、靶向治療等多種治療方案來(lái)獲得良好的預(yù)后效果。同時(shí)，轉(zhuǎn)化治療的出現(xiàn)，也為無(wú)法手術(shù)的肝癌患者提供了手術(shù)可能，有助于肝癌患者實(shí)現(xiàn)臨床根治。

　　但是，肝癌的治療方案需要因人而異，因時(shí)而異，因此，需要及時(shí)尋找權(quán)威的專家診治，并制定合適的治療方案。

　　厚樸方舟作為國(guó)內(nèi)海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)的佼佼者，與日本、美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家的權(quán)威肝癌治療中心有著深入的合作關(guān)系，此前已為不少肝癌患者提供遠(yuǎn)程會(huì)診及一站式就醫(yī)服務(wù)，為患者量身定制診療方案，以期提高預(yù)后：

　　李陽(yáng)(化名)在確診患有肝癌晚期后，醫(yī)生表示只能采用藥物治療，效果不佳。通過厚樸方舟預(yù)約了三井記念醫(yī)院的消化內(nèi)科科長(zhǎng)大木隆正教授后，可以通過擴(kuò)大右葉切除減少腫瘤數(shù)量來(lái)治療，也有肝移植的可能，生存期有望以年為單位。

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參考來(lái)源：

[1]Features and treatment options of Chinese hepatocellular carcinoma - Wu - Chinese Clinical Oncology

[2] Zhong JH, Ke Y, Gong WF, Xiang BD, Ma L, Ye XP, Peng T, Xie GS, Li LQ. Hepatic resection associated with good survival for selected patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2014 Aug;260(2):329-40. doi: 10.1097/SLA.0000000000000236. PMID: 24096763.

[3] Kaseb AO, Shindoh J, Patt YZ, Roses RE, Zimmitti G, Lozano RD, Hassan MM, Hassabo HM, Curley SA, Aloia TA, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Modified cisplatin/interferon α-2b/doxorubicin/5-fluorouracil (PIAF) chemotherapy in patients with no hepatitis or cirrhosis is associated with improved response rate, resectability, and survival of initially unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer. 2013 Sep 15;119(18):3334-42. doi: 10.1002/cncr.28209. Epub 2013 Jul 2. PMID: 23821538; PMCID: PMC3775991.

[4] Assalino M, Terraz S, Grat M, Lai Q, Vachharajani N, Gringeri E, Bongini MA, Kulik L, Tabrizian P, Agopian V, Mehta N, Brustia R, Vitali GC, Andres A, Berney T, Mazzaferro V, Compagnon P, Majno P, Cillo U, Chapman W, Zieniewicz K, Scatton O, Toso C. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma after successful treatment of macrovascular invasion - a multi-center retrospective cohort study. Transpl Int. 2020 May;33(5):567-575. doi: 10.1111/tri.13586. Epub 2020 Feb 20. PMID: 31994238.

[5] Yoshimoto T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Arakawa Y, Iwahashi S, Saito YU, Takasu C, Ishikawa D, Teraoku H, Bando Y, Shimada M. The Outcome of Sorafenib Therapy on Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Experience of Conversion and Salvage Hepatectomy. Anticancer Res. 2018 Jan;38(1):501-507. doi: 10.21873/anticanres.12250. PMID: 29277815.

[6] Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by resection. | Journal of Clinical Oncology

[7] Comparative Effectiveness of Proton vs Photon Therapy as Part of Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cancer

[8]Bristol Myers Squibb - U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo? (nivolumab) + Yervoy? (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib

[9] Immunotherapies for hepatocellular carcinoma | Nature Reviews Clinical Oncology

[10]Tremelimumab accepted under Priority Review in the US for patients with unresectable liver cancer in combination with Imfinzi | Business Wire

[11]Imfinzi plus tremelimumab demonstrated unprecedented survival in 1st-line unresectable liver cancer with 31% of patients alive at three years

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