眾所周知，人們與癌癥疾病已經(jīng)對(duì)抗了幾十年之久，治療癌癥的道路崎嶇坎坷。

《紐約時(shí)報(bào)》較近刊登了一篇文章，充分說(shuō)明了癌癥是多么狡猾。一位身患甲狀腺癌的婦女對(duì)常用化療藥依維莫司和西羅莫司產(chǎn)生了抗藥性，這兩種藥都是通過(guò)抑制一種叫做mTOR的酶來(lái)殺死癌細(xì)胞的，而mTOR能夠促進(jìn)細(xì)胞尤其是癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但她的癌細(xì)胞已經(jīng)變異，這些藥物對(duì)她無(wú)效了。

來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Neal Rosen以及合作者報(bào)道了一種新型mTOR抑制劑，它比已有的抑制劑更加強(qiáng)大，如依維莫司，而且產(chǎn)生耐藥性的可能性更小。他們非常巧妙的將兩種作用于不同靶點(diǎn)的mTOR抑制劑雷帕霉素(rapamycin)和MLN0128組合在一起，合成了新的二聯(lián)體分子RapaLink-1，它可以同時(shí)靶向mTOR酶上的兩個(gè)靶點(diǎn)。

圖1. RapaLink-1中，一個(gè)聚乙二醇連接分子(黑色)將雷帕霉素(藍(lán)色)和MLN0128(紅色)連接起來(lái)。

Shokat已經(jīng)通過(guò)Kura Oncology公司將該新藥的設(shè)計(jì)申請(qǐng)了專利。而來(lái)自麥吉爾大學(xué)的癌癥和mTOR專家Nahum Sonenberg評(píng)價(jià)此項(xiàng)工作對(duì)癌癥治療有重大影響。

圖2. 上圖蛋白印跡實(shí)驗(yàn)表明RapaLink-1的作用靶點(diǎn)確實(shí)與雷帕霉素和MLN0128相同;下圖表明RapaLink-1對(duì)癌細(xì)胞的殺滅能力高于單獨(dú)使用雷帕霉素和MLN0128，甚至比雷帕霉素+ MLN0128的組合用藥效果更好。

mTOR控制著一條大部分人類癌癥中都很活躍的細(xì)胞信號(hào)通路，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了依維莫司和西羅莫司等藥物來(lái)抑制這條通路。這些藥物都是細(xì)菌天然產(chǎn)物雷帕霉素的類似物，靶向mTOR上的雷帕霉素結(jié)合位點(diǎn)。較近發(fā)展的第二代mTOR抑制劑則是通過(guò)靶向另一個(gè)mTOR位點(diǎn)工作。該位點(diǎn)通常與三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合。一些第二代抑制劑已經(jīng)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。

不幸的是，癌細(xì)胞有強(qiáng)大的變異能力產(chǎn)生抗藥性，可以使前列代和第二代mTOR抑制劑失效。

研究者發(fā)現(xiàn)mTOR上的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)相距不過(guò)15?。因此他們用一個(gè)長(zhǎng)度合適的聚乙二醇連接分子將前列代抑制劑雷帕霉素和第二代抑制劑MLN0128連接到一起。新分子能夠跨越兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)與它們結(jié)合。這就是第三代mTOR抑制劑，RapaLink-1。

圖3. RapaLink-1的合成路線，其中用了一步click反應(yīng)。

圖4. mTOR的結(jié)構(gòu)示意圖，長(zhǎng)長(zhǎng)的連接分子(圖中虛線)使RapaLink-1可以同時(shí)結(jié)合到兩個(gè)靶點(diǎn)上。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中，RapaLink-1展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗癌活性，而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗藥性。

圖5. 由于RapaLink-1需要?jiǎng)偤门c相距不遠(yuǎn)的兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，連接分子的長(zhǎng)度非常有講究。文章準(zhǔn)備了三種不同長(zhǎng)度的連接分子(如右圖)，分別測(cè)試了它們與mTOR的結(jié)合能力，不管是實(shí)驗(yàn)(左上)還是計(jì)算化學(xué)(左下)結(jié)果都表明RapaLink-1和RapaLink-2的長(zhǎng)度較合適，RapaLink-3太短。

德納-法伯癌癥研究所的激酶抑制劑專家Nathanael Gray表示他原本不看好這么大的分子會(huì)有好的效果。但是RapaLink-1有兩個(gè)特點(diǎn)，前列，它是兩種抑制劑的二聯(lián)體;第二，它能在紅細(xì)胞上富集，被運(yùn)送至腫瘤部位。這或許能夠解釋它為什么效果這么好。癌細(xì)胞想再通過(guò)變異來(lái)對(duì)抗RapaLink-1恐怕不會(huì)那么容易了，因?yàn)樗枰瑫r(shí)變異兩次。

圖6. RR1變異產(chǎn)生對(duì)雷帕霉素的抗藥性，TKi-R變異產(chǎn)生對(duì)AZD8055/ MLN0128的抗藥性，圖中可見(jiàn)當(dāng)發(fā)生這兩種變異后，雷帕霉素或AZD8055便不能有效控制腫瘤的體積，而RapaLink-1對(duì)這兩種抗性變異都有效果。

對(duì)于癌癥、病毒、細(xì)菌等狡猾多端的敵人，抗藥性一直令人頭疼的問(wèn)題，雞尾酒治療方法是比較成功的延遲抗藥性的方法。但雞尾酒治療方法多是簡(jiǎn)單的藥物組合，需要病人同時(shí)服用多種藥物，副作用較強(qiáng)，病人的依從性不佳。而本文將多個(gè)活性分子連接成一個(gè)分子，通過(guò)精妙的結(jié)構(gòu)控制使其發(fā)揮1+1 > 2的效果，為新型抗癌、抗病毒、抗菌藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路和范本，希望RapaLink-1能早日用于臨床。

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