昨夜，美國食品和藥物管理局批準Abemaciclib（VERZENIO?，禮來）與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后激素受體（HR）陽性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這項批準是一個重要的里程碑，因為它表明Verzenio加上芳香化酶抑制劑可顯著減少HR +，HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性的腫瘤大小和延緩疾病進展！

本次批準基于MONARCH 3，一項隨機（2：1），雙盲，安慰劑對照，多中心臨床試驗，Abemaciclib（玻馬西林）用于HR+／HER2-絕經(jīng)后的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。

實驗設(shè)計

研究共入組493例HR+、HER2-的絕經(jīng)后晚期，既往未接受過挽救治療乳腺癌患者，以2:1隨機分配接受Abemaciclib+阿那曲唑或來曲唑 vs. 安慰劑+阿那曲唑或來曲唑。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括：OS、RR和不受威脅性。分層因素包括：轉(zhuǎn)移部位（內(nèi)臟，骨，或其他），既往內(nèi)分泌治療情況（AI，未接受過內(nèi)分泌治療，或其他）。

研究結(jié)果

研究達到主要研究終點，Abemaciclib+阿那曲唑或來曲唑 vs. 安慰劑+阿那曲唑或來曲唑顯著延長PFS，28.2 個月VS14.8個月，將近延長一倍！

不受威脅性對比

Abemaciclib+阿那曲唑組常見的AE包括腹瀉，中性粒細胞減少和乏力等。

在MONARCH 3中接受Abemaciclib的患者中至少20％較常見的不良反應(yīng)比安慰劑組高2％以上，包括腹瀉，中性粒細胞減少癥，疲勞，感染，惡心，腹痛，貧血，嘔吐，脫發(fā)，食欲下降，和白細胞減少癥。

研究結(jié)論

Abemaciclib+阿那曲唑或來曲唑用于HR+、HER2陰性，絕經(jīng)后乳腺癌患者一線治療，對比安慰劑+阿那曲唑或來曲唑方案，顯著延長PFS，提高ORR（55.4% vs. 40.2%），Abemaciclib組的平均反應(yīng)持續(xù)時間為27.4個月，而對照組為17.5個月。各個亞組患者均觀察到Abemaciclib的效果。探索性分析顯示，預(yù)后較差的亞組從Abemaciclib+阿那曲唑聯(lián)合方案中獲益更多；對于DFS較長，或僅合并骨轉(zhuǎn)移的患者，內(nèi)分泌單藥可能是比較合適的一線治療方案。Abemaciclib+阿那曲唑聯(lián)合方案的耐受性較好，3-4度中性粒細胞減低的發(fā)生率為21.1%。

介紹劑量

Abemaciclib起始劑量與芳香酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，每天兩次，每次150毫克。

2017年9月，F(xiàn)DA批準Abemaciclib聯(lián)合氟維司群用于內(nèi)分泌治療后HR + / HER2-晚期乳腺癌伴疾病進展的女性，以及單藥用于HR + / HER2-乳腺癌伴轉(zhuǎn)移曾接受過內(nèi)分泌治療和化療的患者。

癌細胞區(qū)別與正常細胞，重要的特征之一就是可以無限次的繁殖、生兒育女，1變2、2變4、4變8……而細胞周期蛋白，就是參與驅(qū)動癌細胞不斷增殖和分裂的元兇之一。CDK4/6抑制劑，是一大類靶向藥，靶點是細胞周期蛋白4和細胞周期蛋白6。

CDK4/6 是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到 DNA 復(fù)制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。因此，阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，也就抑制了乳腺癌細胞的生長。

無論在ER+/HER2-絕經(jīng)后不適合手術(shù)的轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者一線治療中的作用，還是在內(nèi)分泌耐藥的二線及后線上，CDK4/6抑制劑都有不俗的表現(xiàn)，在幾個臨床數(shù)據(jù)中得到了非常好的結(jié)果。

截止目前，歐美國家和中國香港澳門地區(qū)，已經(jīng)上市了3個CDK4/6抑制劑，效果和副作用基本相當。這三個藥物分別是：Palbociclib（中文名：帕博西林）、Ribociclib（中文名，瑞博西林）、Abemaciclib（暫無統(tǒng)一中文翻譯，部分學(xué)者翻譯為：?，斘髁郑?。

三種藥物均為口服的小分子靶向藥，副作用主要是骨髓抑制（白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等）。具體的用法如下：

帕博西林（Palbociclib）：每天一次，一次125mg，連續(xù)吃3周，休息1周。

瑞博西林（Ribociclib）：每天一次，一次600mg，連續(xù)吃3周，休息1周。

?，斘髁郑ˋbemaciclib）：每天兩次，每次150mg，連續(xù)吃，每天都要吃，不休息。

截止目前，上述3個藥物批準的適應(yīng)癥，都是：晚期絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌患者。CDK4/6抑制劑，與來曲唑或氟維司群聯(lián)合，相比于單獨使用來曲唑或氟維司群，不管是一線使用還是二線使用，無疾病進展生存期均可提升數(shù)倍。

以較先上市的帕博西林為例，數(shù)個國際多中心三期臨床試驗顯示：帕博西林聯(lián)合來曲唑，相比于單用來曲唑，一線治療晚期絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，無疾病進展生存期翻倍（24.8個月 VS 10.3個月）；二線使用的時候，帕博西林聯(lián)合氟維司群，相比于單用氟維司群，無疾病進展生存期同樣翻倍（9.2個月VS 3.8個月）。
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另外兩個已經(jīng)上市的藥物，效果和帕博西林，基本相當。比如這一次正式上市的Abemaciclib，一線治療，無疾病進展生存期也是翻倍的（28.2個月 vs 14.8個月）。

除了乳腺癌，CDK4/6抑制劑在肺癌、肉瘤、腦瘤、淋巴瘤等其他腫瘤中，也有初步的不俗的表現(xiàn)。這些癌種的病友，在其他標準治療失敗、走投無路的時候，或許可以考慮嘗試CDK4/6抑制劑。

一項納入了225名晚期難治性、至少對2種治療方案失敗的癌癥患者的大型籃子試驗，入組了47名乳腺癌患者、68名非小細胞肺癌患者、17名膠質(zhì)瘤患者、26名惡性黑色素瘤患者、15名結(jié)直腸癌患者接受abemaciclib單藥治療。

68名肺癌患者，疾病控制率為49%，絕大多數(shù)表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定，其中15名患者疾病穩(wěn)定超過了半年，4名患者疾病穩(wěn)定超過了1年。1名KRAS突變、1名CDKN2A缺失突變的病友，分別實現(xiàn)了部分緩解。

此外，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤以及惡性黑色瘤患者，也有不少取得了疾病穩(wěn)定甚至部分緩解（1名惡性黑色素瘤、1名膠質(zhì)母細胞瘤）。

此外，一項納入了30名攜帶CDK蛋白擴增的晚期脂肪肉瘤患者的二期臨床試驗提示：這類患者接受帕博西林治療，疾病控制率為66%。

目前，越來越多的體外基礎(chǔ)試驗提示：CDK4/6抑制劑可以促進抗癌T細胞的活化，可以抑制腫瘤微環(huán)境中“唱反調(diào)”的調(diào)節(jié)性T細胞的活性，同時可以激活抗癌天然免疫反應(yīng)，為PD-1抗體等免疫新藥增敏。目前，國外已有五六項PD-1抑制劑和CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用的臨床試驗，正在招募志愿者。

目前，國內(nèi)已經(jīng)完成或者正在開展的涉及上述三個藥物的臨床試驗，有若干項；如果有合適的機會，厚樸方舟鼓勵各位病友積極參與。不過，業(yè)內(nèi)估計，上述三個藥物在中國大陸地區(qū)上市尚需時日。絕大部分使用CDK4/6抑制劑的病友，可以從港澳地區(qū)或美國獲得相應(yīng)的藥品。

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厚樸方舟海外權(quán)威乳腺癌專家

Eric P. Winer博士

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科室：乳腺腫瘤科

方向：腫瘤內(nèi)科，乳腺癌

職位：丹娜-法伯癌癥中心老牌醫(yī)師、哈佛醫(yī)學(xué)院教授、女性癌癥部門主任，SFS女性癌癥中心乳腺腫瘤中心主任，臨床戰(zhàn)略辦公室主任，研究Thompson主席。

Eric P. Winer博士曾獲美國臨床腫瘤學(xué)會特別獎（此獎項是美國臨床腫瘤學(xué)會頒發(fā)的較高榮譽

厚樸方舟2012年進入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團，初個擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請撥打免費熱線400-086-8008進行咨詢！

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