晚期非小細胞肺癌的免疫治療在2015年被美國FDA正式批準為二線治療方案，到現(xiàn)在NCCN （美國國立綜合癌癥網(wǎng)）指南建議 Pembrolizumab （帕博利珠單抗）用于 PD?L1 高表達的非小細胞肺癌的一線治療，ICI（免疫檢查點抑制劑）正式成為肺癌的一線藥物。非小細胞肺癌的一線二線免疫治療方案變得更加豐富，其中包括單藥使用和聯(lián)合給藥多種方案的治療。對于肺癌晚期來說，目前肺癌的免疫治療主要是免疫檢查點抑制劑，那么免疫治療藥物的效果到底如何？

（圖源：日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院）

晚期肺癌免疫治療藥物的效果介紹

免疫治療藥物的出現(xiàn)，有效的延長了晚期肺癌患者的生存時間，并且改善了患者的生活質(zhì)量。針對晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌的免疫治療藥物包括以下幾種：

1、Pembrolizumab （帕博利珠單抗）

2019年世界肺癌大會公布的結(jié)果顯示，與標準一線含鉑化療相比，Pembrolizumab 單藥一線治療可以顯著延長 TPS≥1% 的驅(qū)動基因無突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的總生存期。2020年ESMO亞洲會議報道了KEYNOTE-042研究中國人群的數(shù)據(jù)：延長了17個月的隨訪時間后 結(jié)果與之前保持一致，PD-L1 ≥ 50%、≥ 20%以 及≥ 1%的人群中，帕博利珠單抗均顯著優(yōu)于對照組化療，中位OS時間分別為24.5個月∶ 13.8個月、 21.9個月∶ 13.5個月以及20.2個月∶ 13.5個月，且安全性好。這與KEYNOTE-042全球隊列的數(shù)據(jù)一致，支持帕博利珠單抗單藥在驅(qū)動基因陰性、PD-L1陽性的晚期中國NSCLC患者的一線使用。

2、Atezolizumab（阿替利珠單抗）

日前日本厚生勞動?。∕HLW）批準PD-L1免疫檢查單抑制劑atezolizumab（Tecentriq，阿替利珠單抗），作為一線單藥治療方案，用于治療尚未接受過化療、PD-L1陽性、不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌患者。Atezolizumab可以直接與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上表達的PD-L1配體蛋白結(jié)合的單克隆抗體，通過阻斷PD-L1通路，Atezolizumab可以有效激活T細胞。該適應(yīng)癥的獲批，將為部分非小細胞肺癌患者帶來無需化療的一線治療方法。Atezolizumab也于2020年2月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療小細胞肺癌（SCLC），成為為國家藥品監(jiān)督管理局批準的第二款PD-L1抗體。

3、Tislelizumab（替雷利珠單抗）

ASCO年會報道了研究Rational-307 研究證明替雷利珠單抗聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇/白蛋白紫杉醇可顯著提高患者PFS時間，替雷利珠單抗聯(lián)合化療后，有更多的患者出現(xiàn)了腫瘤明顯縮小的現(xiàn)象，可以成為晚期鱗癌一線治療的一種選擇。替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的患者客觀緩解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）。并且緩解持續(xù)時間（DoR）更長（8.2/8.6m vs 4.2m)。雖然有49.6%的化療組患者在治療后出現(xiàn)緩解，但是緩解時間平均只有4.2個月；相比之下，經(jīng)過替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的患者，緩解時間中位數(shù)分別提高到8.2個月和8.6個月。

4、nivolumab（納武利尤單抗）

一項名為CheckMate-078的研究顯示，與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風險和23%的疾病進展風險;其中隨機III臨床研究，納武利尤單抗被批準用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。納武利尤單抗是初個在中國啟動的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國患者，其主要終點為總生存期（OS）。

5、Tiragolumab（替瑞利尤單抗）

Tiragolumab獲得美國FDA授予的突破性藥物資格認定(BTD)，Tiragolumab通過與TIGIT(免疫細胞上的蛋白質(zhì)受體)結(jié)合，可增強潛在的人體免疫反應(yīng)，從而起到免疫放大器的作用。替瑞利尤單抗聯(lián)合阿替利珠單抗(Tecentriq, atezolizumab)一線治療不攜帶EGFR或ALK基因變異、PD-L1高表達的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。TIGIT和PD-L1的阻滯可以協(xié)同使T細胞重新激活并增強NK細胞的抗腫瘤活性。CITYSCAPE研究表明，同時靶向免疫抑制受體TIGIT和PD-L1，可以通過潛在地放大免疫反應(yīng)來增強抗腫瘤活性。相關(guān)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)在美國臨床腫瘤學會(ASCO)2020年虛擬科學會議上發(fā)表。

6、Durvalumab（度伐利尤單抗）

CASPIAN的三期臨床試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Durvalumab聯(lián)合化療組的中位總生存期（OS）為13個月，而單純化療組的中位總生存期（OS）為10.3個月，顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。無進展生存期（PFS）中位值方面，Durvalumab聯(lián)合化療組為5.1個月，單獨化療組為5.4個月，在免疫治療中并未顯示統(tǒng)計學意義。Durvalumab聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）為68％，單純化療組為58％。Durvalumab也是初個在廣泛期小細胞肺癌患者中顯示出生存受益和改善持久緩解的腫瘤免疫治療藥物。

7、cemiplimab（西米普利單抗）

相關(guān)結(jié)果顯示，在整體人群中，與化療相比，cemiplimab將疾病死亡風險降低了32%。cemiplimab組中位OS為22個月，而化療組為14個月;與化療相比，cemiplimab治療還顯著延長了PFS，將疾病進展或死亡風險降低了41%。該批準是基于一項開放標簽、隨機、多中心III期EMPOWER-Lung 1 (NCT033088540)研究。2021年2月22日，美國FDA批準PD-1抑制劑cemiplimab單藥一線治療PD-L1表達≥50%、無EGFR、ALK或ROS1突變、不適合手術(shù)切除或放化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

免疫檢查點抑制劑作用原理（圖源：日本國立癌癥研究中心）

在肺癌的免疫治療方面，2014年日本醫(yī)科大學癌癥診療中心主任的久保田馨教授就領(lǐng)導(dǎo)組建了針對免疫檢查點抑制劑的“副作用管理團隊(ICMT)”，并編撰了《免疫檢查點抑制劑副作用的院內(nèi)處置指導(dǎo)手冊》。久保田馨教授是日本醫(yī)科大學呼吸科教授、日本醫(yī)科大學附屬醫(yī)院癌癥中心主任、日本醫(yī)科大學附屬醫(yī)院化療科主任。在肺癌治療方面久保田馨教授具有豐富的臨床經(jīng)驗。對小細胞肺癌的治療也在進行深入研究，并且提出了臨床研究方法。

2020年NCCN指南建議免疫單藥或免疫聯(lián)合用于一線治療，對于EGFR和ALK陰性且PD-L1 1%~49%的患者，建議免疫聯(lián)合化療(I類)；對于對于EGFR和ALK陰性且PD-L1≥50%患者，建議Pembro單藥治療(I類)。免疫治療藥物的研究推進為更多的患者帶來了新的治療選擇。期待未來會有更多藥物研究與聯(lián)合治療方法為晚期肺癌患者帶來生存獲益。有關(guān)免疫治療藥物對早期肺癌還有小細胞肺癌的多項研究也正在進行中，厚樸方舟與久保田馨教授簽約建立了合作關(guān)系，還與日本及美國的多家醫(yī)院有深入合作關(guān)系，有免疫治療需求和想要咨詢更多的患者可以選擇在線咨詢醫(yī)學顧問。

參考來源

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