每年都有很多人被確診患上肺癌，同時有一部分卻確診患上小細胞肺癌。小細胞肺癌是肺癌里比較難治的一類癌種，它和煙草還是有比較大的關(guān)系，幾乎患上小細胞肺癌的患者都有過抽煙史。近幾年小細胞肺癌確診率在下降，而多種小細胞肺癌治療卻在上漲，今天統(tǒng)一和大家一起了解一下：
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小細胞肺癌的分類：

我們通常把患者分為2組：

• 一組是廣泛期，即疾病不再局限于單個部位，已經(jīng)擴散至身體其他區(qū)域；
• 另一組是局限期，即病灶局限于胸腔一側(cè)的單個部位。約65%-70%的患者在確診時就已到了廣泛期。

廣泛期小細胞肺癌的患者預后較差，其診斷后的中位生存期約為9-10個月；局限期患者的預后稍好，但其中位生存期也很難超過2年。

小細胞肺癌的治療：

局限期

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廣泛期

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分期解析見注1注2

目前在美國，一線化療方案是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）與依托泊苷的聯(lián)合方案。大約自1980年起，這便成為了標準治療方案。日本的Noda及其同事進行了一項大型的3期試驗，發(fā)現(xiàn)鉑類藥物與伊立替康聯(lián)合的效果要優(yōu)于鉑類藥物與依托泊苷的聯(lián)合方案。然而，之后在美國進行的相關(guān)試驗未能證實這一發(fā)現(xiàn)，因此標準治療方案仍然是鉑類藥物+依托泊苷。

除了化療，局限期小細胞肺癌患者還需要同時接受胸部放射治療。對于治療應答良好的局限期患者，通常會在放化療結(jié)束后進行預防性顱腦照射。較近的多項研究都表明，一部分廣泛期小細胞肺癌患者可能受益于胸部鞏固放射治療，但這仍處于研究階段。

對于化療應答良好的廣泛期小細胞肺癌患者，也可能給予預防性顱腦照射。然而，從Takahashi及其同事近期研究的數(shù)據(jù)來看，如果此類患者在化療后接受了放射學評估，顯示沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，他們可能不會從這種預防性治療中獲益。

小細胞肺癌二線治療方案介紹

大多數(shù)的SCLC患者在初始治療后出現(xiàn)復發(fā)及耐藥；這些患者在接受進一步的化療后中位生存時間只有4-5月。

盡管治療的效果對比很大程度上取決于初始治療結(jié)束至復發(fā)的時間間隔，但在多數(shù)患者二線(即后續(xù))化療也能顯著緩解癥狀。一線化療后復發(fā)或進展者介紹進入臨床試驗。

美國權(quán)威部門（FDA）批準的 可作為小細胞肺癌二線治療方案的藥物是拓撲替康。但有一些藥物通常會超出其藥品說明書被用作拓撲替康的替代藥物或在拓撲替康之后使用，其中包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、temozolomide、納武單抗(納武單抗)、納武單抗+Ipilimumab (Yervoy)、長春瑞濱、 依托泊苷、吉西他濱，以及環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿(CAV)等。日本批準Amrubicin可用作小細胞肺癌二線治療，但美國之后進行的相關(guān)試驗尚未證明Amrubicin的效果優(yōu)于拓撲替康，因此目前美國買不到這個藥。

◆3月內(nèi)復發(fā)或進展者介紹拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇等藥物治療；

◆3-6月內(nèi)復發(fā)或進展者介紹拓撲替康、伊立替康、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱等藥物治療。

◆6月后復發(fā)或進展者可選擇初始治療方案。

化療在誘導小細胞肺癌患者出現(xiàn)疾病緩解方面十分有效，大多數(shù)患者多多少少會出現(xiàn)一定程度的緩解，有些患者甚至可出現(xiàn)明顯的緩解。但目前的問題是這些緩解反應通常持續(xù)時間不長，疾病很快復發(fā)，而且大多以化療耐藥的方式出現(xiàn)。此外，拓撲替康會有較嚴重的毒性，因此多數(shù)腫瘤科醫(yī)生更傾向于使用其他藥物或者處于臨床研究階段的治療方法。

對于需要二線或二線以上治療的患者，美國專家建議他們參加臨床試驗，若當前沒有適當?shù)脑囼?，則考慮使用免疫治療方法方法或伊立替康。近期，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）提出了一個2A建議，介紹nivolumab單藥以及nivolumab聯(lián)合ipilimumab可用作一線治療后6個月內(nèi)疾病出現(xiàn)復發(fā)患者的后續(xù)治療選擇。雖然FDA尚未批準這些治療方案用于小細胞肺癌的治療，但它們前景良好。從目前的治療情況來看，患者出現(xiàn)了明顯的緩解，一些患者甚至可實現(xiàn)持久緩解。大多數(shù)參與NCCN指南制定的醫(yī)務人員都認為，目前為患者提供這些治療方案是合理的。

還有哪些正在進行臨床試驗的新治療方法？

靶向治療

1、美國時間8月6日，制藥商PharmaMar宣布權(quán)威部門（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤兒藥稱號，用于治療小細胞肺癌（SCLC）患者，數(shù)據(jù)顯示該藥治療化療后進展小細胞肺癌患者，疾病整體緩解率（ORR）可達39.3%，中位總生存期（OS）11.8個月。

Lurbinectedin是PharmaMar自主研發(fā)的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝共價結(jié)合。RNA聚合酶II在腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄過程中往往過度活化， lubrinectedin 可使得腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡、較終減少細胞增殖。這個藥物已經(jīng)在多種實體腫瘤臨床中表現(xiàn)出了活性，包括含鉑類耐藥的卵巢癌3期研究，針對BRCA1和BRCA2基因的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2期研究，以及軟組織肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

2、Rova-T是一種針對蛋白DLL3的抗體偶聯(lián)藥物。DLL3在包括小細胞肺癌的多種腫瘤中都有表達。2016年6月公布的臨床數(shù)據(jù)對小細胞肺癌的臨床效果對比高達38%，臨床獲益率高達89%；然而2018年3月份公布的三線小細胞肺癌研究的中期結(jié)果卻遭遇了滑鐵盧，效果對比僅為16%，遠低于40%的預期。

但是Rova-T的研發(fā)公司副總裁Mike Severino表示，Rova-T對于患有小細胞肺癌和其他表達DLL3的癌癥患者具有潛力，雖然研究結(jié)果并不符合我們的期望，但我們期待從正在進行一線和二線治療的III期研究中獲得數(shù)據(jù)，并繼續(xù)致力于開發(fā)Rova-T治療小細胞細胞肺癌。

免疫治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法

1. nivolumab單藥用于SCLC患者的ORR約為11%，nivolumab聯(lián)合ipilumumab的ORR為13%。

美國FDA授予nivolumab“優(yōu)先審批資格”是基于CheckMate 032研究， 該研究是PD-1抑制劑（Nivolumab）單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）用于復發(fā)性SCLC治療I-II期研究。

2.II期keynote158研究：pembrolizumab治療晚期SCLC.，PDL1陽性患者ORR為35.7%。

KEYNOTE-158（NCT02628067）是一項全球性、開放性標簽、非隨機、多組群、多中心的2期臨床試驗，用于評估Keytruda在包括SCLC在內(nèi)，在標準治療方法中疾病仍出現(xiàn)進展的多種晚期實體瘤患者中的治療表現(xiàn)。

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細胞免疫治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法

腫瘤的免疫逃逸在腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，SCLC患者體內(nèi)存在功能缺陷的多種免疫細胞，而腫瘤的細胞免疫治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法包括樹突狀細胞（DC）+細胞因子活化的殺傷細胞（CIK），即DC+CIK治療方法，自然殺傷細胞（NK）治療方法等。采用過繼性細胞免疫治療方法方法，向腫瘤患者體內(nèi)回輸帶有特定抗原的免疫細胞，從而激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)。DC與CIK的結(jié)合可更好地提高CIK細胞數(shù)量，經(jīng)過DC的刺激，CIK細胞增殖能力更強，能釋放具有細胞毒性的胞質(zhì)顆粒，直接殺傷靶細胞，且能產(chǎn)生大量炎性因子，不僅能直接抑制腫瘤細胞，還可調(diào)節(jié)機體免疫反應間接殺死腫瘤。理論上負載腫瘤抗原的DC及CIK有機結(jié)合能產(chǎn)生特異性及非特異性雙重抗腫瘤效應，是目前腫瘤生物治療的選擇方案，在實體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的治療上均取得較好效果。細胞免疫治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法是一種不受威脅性極高的治療方法，可聯(lián)合放化療，不僅減少放化療引起的副作用，且可減輕化療藥物的耐藥性，能在一定程度上延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。

結(jié)語

SCLC是一種侵略性的、高轉(zhuǎn)移的并且易發(fā)生耐藥的疾病，目前，SCLC患者的治療方案仍以化放療為主，針對克服SCLC化療耐藥的策略有分子靶向治療、免疫治療方法方法及細胞免疫治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法等，其效果還需驗證，期盼著更多新治療方法問世為廣大患者帶來新的福音。

注1：

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注2：

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參考資料：

NCCN指南小細胞肺癌2018第二版

Perez JMT, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570).

Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study

http://www.hematologyandoncology.net/archives/april-2018/looking-ahead-to-new-therapies-in-small-cell-lung-cancer/

https://clinicaltrials.gov/

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