在南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的兩個(gè)合作研究小組較近發(fā)表的研究中，他們?cè)诎┌Y生物學(xué)和癌癥免疫學(xué)的背景下研究脂質(zhì)信號(hào)，將者三個(gè)看似不同的途徑聯(lián)系起來(lái)，研究了鞘氨醇1-磷酸(S1P)(鞘氨醇激酶1(SphK1)產(chǎn)生的脂質(zhì))在調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化中的作用。研究結(jié)果于2019年8月13日發(fā)表在Cell Reports上。研究結(jié)果表明，T細(xì)胞中SphK1的缺失和S1P水平的降低促進(jìn)了Tcm表型的維持并抑制了它們向Tregs的分化。較終，該信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以改善T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療方法方法方法。

科學(xué)家關(guān)于腫瘤中SphK1已經(jīng)有大量已知信息，但對(duì)SphK1如何調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能卻知道得很少。為了評(píng)估SphK1對(duì)T細(xì)胞的影響，SphK1功能在遺傳上和使用化學(xué)藥物都受到抑制。他們發(fā)現(xiàn)抑制SphK1，從而降低S1P水平，導(dǎo)致Tcm表型減少腫瘤大小，降低臨床前癌癥模型的死亡率。

“當(dāng)我們抑制由SphK1產(chǎn)生的S1P時(shí)，我們可以使這些T細(xì)胞更有效地殺死腫瘤，”HCC發(fā)育癌癥治療研究項(xiàng)目的HCC研究員，HCC研究員，共同老牌作者Besim Ogretmen博士說(shuō)。教授和SmartState賦予MUSC生物化學(xué)和分子生物學(xué)主席?！拔艺J(rèn)為這是靠前個(gè)發(fā)現(xiàn)內(nèi)部脂質(zhì)信號(hào)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞功能中起重要作用的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

他們接下來(lái)研究了SphK1如何影響T細(xì)胞表型的機(jī)制。S1P水平的消耗增加了轉(zhuǎn)錄因子的活性，該轉(zhuǎn)錄因子打開(kāi)與記憶表型相關(guān)的基因。此外，S1P的缺失降低了PPARα的活性，產(chǎn)生兩個(gè)后果：PPAR降低?活動(dòng)阻止T細(xì)胞分化為Tregs，并減少PPAR?活動(dòng)導(dǎo)致能量生產(chǎn)的脂質(zhì)利用率增加。累積地，S1P耗盡的多重影響導(dǎo)致Tcm表型。

這些分子細(xì)節(jié)解釋了之前已知的T細(xì)胞調(diào)節(jié)的不同影響。IL-15通過(guò)抑制SphK1和S1P導(dǎo)致Tcm表型;相反，TGF-β?通過(guò)激活SphK1將細(xì)胞推向Treg表型。此外，這些不同的途徑相互影響以錯(cuò)綜復(fù)雜地控制T細(xì)胞的命運(yùn)?！斑@是一種以許多不同方式調(diào)節(jié)T細(xì)胞的上游分子，”Mehrotra說(shuō)。

“一切都必須保持平衡，而且當(dāng)感染增加信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，免疫反應(yīng)需要過(guò)度活躍時(shí)，它仍然保持這種狀態(tài)，”Mehrotra說(shuō)。“那么Tregs需要忍受我們的免疫系統(tǒng)并防止自身免疫。但是，為了對(duì)抗癌細(xì)胞，我們需要打破這種耐受性，因?yàn)槲覀冃枰猅細(xì)胞過(guò)度活躍?！?/p>

常見(jiàn)的癌癥治療通常以化療為中心，化療不僅可以殺死癌細(xì)胞，還會(huì)攻擊免疫細(xì)胞。靶向SphK1允許免疫細(xì)胞粘附以靶向并殺死癌細(xì)胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已經(jīng)證明，使用一種名為PD1的藥物與抑制SphK1的化合物的聯(lián)合治療方法提高了臨床前模型治療的效果。

“體內(nèi)癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間存在很多交流，”奧格雷門說(shuō)?！拔覀冞€沒(méi)有真正了解這種通訊，以及癌細(xì)胞是否向T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)以增加其S1P水平，使它們更加不活躍?！?/p>

有趣的是，S1P水平在癌細(xì)胞中很高，使它們能夠更好地存活。這也可能影響T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞的能力。這項(xiàng)新研究表明，S1P的消耗可能以兩種方式起作用，既抑制癌細(xì)胞存活又促進(jìn)T細(xì)胞活性。

免疫系統(tǒng)小百科

免疫系統(tǒng)(immune system)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來(lái)病原微生物等。癌細(xì)胞是一種不受調(diào)節(jié)的無(wú)限增長(zhǎng)的異常細(xì)胞，但它們卻很擅長(zhǎng)逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。

這個(gè)系統(tǒng)由免疫器官(骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、小腸集合淋巴結(jié)、闌尾、胸腺等)、免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板(因?yàn)檠“謇镉蠭gG)等)，以及免疫活性物質(zhì)(抗體、溶菌酶、補(bǔ)體、免疫球蛋白、干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子)組成。

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