基于免疫檢查點的癌癥免疫治療方法方法方法由于是全身性的，通常會伴隨這嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上的一篇研究論文中，來自芝加哥大學(xué)美國芝加哥大學(xué)、瑞士洛桑理工學(xué)院和日本東京大學(xué)的研究人員通過偶聯(lián)(針對抗體)或重組融合(針對細(xì)胞因子)與源自血液蛋白VWF(von Willebrand factor)A3結(jié)構(gòu)域的膠原蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域(CBD)結(jié)合在一起，讓免疫檢查點抑制劑(CPI)---抗CTLA4抗體(αCTLA4)+抗PD-L1抗體(αPD-L1)---和細(xì)胞因子IL-2靶向腫瘤，從而在局部發(fā)揮作用。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau3259

研究人員發(fā)現(xiàn)靜脈注射的CBD蛋白主要堆積在腫瘤中。這種蛋白與CBD偶聯(lián)在一起形成的CBD-CPI或與CBD融合在一起形成的CBD–IL-2降低了αCTLA4組合治療方法和IL-2的全身毒性。比如，消除了免疫檢查點抑制劑分子的肝毒性，減輕了IL-2引起的肺水腫。

在多種小鼠癌癥模型中，相比于未修飾的CPI和IL-2，CBD-CPI和CBD-IL-2均能抑制腫瘤生長，并且CBD-CPI和CBD-IL-2均增加腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量。

在原位乳腺癌模型中，CBD-CPI和CBD-IL-2的聯(lián)合使用清除了13只動物中的9只體內(nèi)的腫瘤，相比之下，未修飾的CPI和IL-2聯(lián)合使用僅清除了1只動物體內(nèi)的腫瘤。

由此可見，蛋白VWF的A3結(jié)構(gòu)域可用于改善具有高轉(zhuǎn)化潛力的全身施用的腫瘤藥物的不受威脅性和效果。

什么是免疫檢查點?

免疫檢查點(Immune checkpoint)為抑制受體和抑制信號通路，這些“檢驗點”在正常情況下能抑制T?細(xì)胞的功能，同時在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。

PD-1?、PD-L1、CTLA-4、B?和T?細(xì)胞衰減器(B?and?T?cellattenuator，BTLA)、T?細(xì)胞免疫球蛋白以及Tim-3?等分子均屬于“檢驗點”分子，在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸，它們通過控制胞外以及胞內(nèi)信號來控制細(xì)胞周期進(jìn)程。

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