近日，針對(duì)阿爾茨海默病中淀粉樣斑塊積聚的臨床試驗(yàn)令人失望之后，研究人員將更多注意力放在了錯(cuò)誤折疊的tau蛋白上，這是導(dǎo)致癡呆癥的腦部疾病的另一個(gè)罪魁禍?zhǔn)?。發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制一種名為MSUT2(哺乳動(dòng)物牛頭病抑制因子2)的基因來(lái)靶向異常的tau蛋白是有希望的。

Tau和淀粉樣蛋白一樣，是另一種在阿爾茨海默氏病中累積并損害腦細(xì)胞的物質(zhì)。但是，針對(duì)tau的臨床試驗(yàn)卻少得多，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的部分原因是很難找到針對(duì)tau的藥物。

在這項(xiàng)研究中，研究人員得出結(jié)論，只要RNA結(jié)合蛋白PolyA結(jié)合蛋白核1 (PABPN1)不被消耗殆盡，抑制MSUT2可能會(huì)保護(hù)人們免于獲得阿爾茨海默病。MSUT2和PABPNI通常緊密合作來(lái)調(diào)節(jié)腦內(nèi)tau蛋白的生物學(xué)特性。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)和老年醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)研究副教授布萊恩·克雷默(Brian Kraemer)說(shuō)：“如果抑制MSUT2而不影響PABN1，則可以預(yù)防tau病理學(xué)的影響?！?。布萊恩·克雷默還是退伍軍人事務(wù)普吉特海灣衛(wèi)生保健系統(tǒng)的科學(xué)家。

克萊默說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)將自己視為踢球者的角色，為其他研究人員和制藥公司提供機(jī)會(huì)，將球推向目標(biāo)——治療阿爾茨海默氏病。

西雅圖生物醫(yī)學(xué)與臨床研究所和弗吉尼亞大學(xué)的研究科學(xué)家讓娜·惠勒(Jeanna Wheeler)說(shuō)，這項(xiàng)研究的新穎之處在于發(fā)現(xiàn)了MSUT2基因的作用。

tau的意義

該研究還使人們更加關(guān)注tau病理學(xué)在阿爾茨海默氏病中的作用。

健康的人類大腦包含數(shù)百億個(gè)專門的細(xì)胞或神經(jīng)元，它們可以處理和傳輸信息。通過(guò)破壞這些細(xì)胞之間的通訊，阿爾茨海默氏病會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失和細(xì)胞死亡。

先前的研究表明，阿爾茨海默氏病患者的tau異常負(fù)擔(dān)與認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，但淀粉樣蛋白卻與之不相關(guān)。一些癡呆癥，例如額顳葉變性，可能只有tau異常，沒(méi)有淀粉樣蛋白沉積。

克雷默說(shuō)：“如果你能保護(hù)大腦免受tau蛋白的侵害，則可能為阿爾茨海默氏病患者帶來(lái)巨大的好處。同樣，將tau靶向僅與纏結(jié)的阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆癥，如額顳葉變性，幾乎肯定對(duì)患者有益?！?/p>

從蠕蟲(chóng)到老鼠的研究

這項(xiàng)研究是在這些研究人員之前的研究工作的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，他們使用秀麗隱桿線蟲(chóng)得出了非常相似的結(jié)果。蠕蟲(chóng)在三天內(nèi)從卵變成成蟲(chóng)，這樣就更容易在生物學(xué)上進(jìn)行快速老化的實(shí)驗(yàn)。雖然蠕蟲(chóng)沒(méi)有復(fù)雜的認(rèn)知功能，但它們的運(yùn)動(dòng)受到tau蛋白積累的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以通過(guò)敲除蠕蟲(chóng)sut-2基因來(lái)治療蠕蟲(chóng)。

近日的研究將該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用于老鼠，老鼠與人類的進(jìn)化距離遠(yuǎn)小于蠕蟲(chóng)與人類的進(jìn)化距離。

研究人員敲除了小鼠中的MSUT2基因，從而防止了殺死大腦細(xì)胞的tau纏結(jié)的形成，這也減少了學(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題。

研究人員在檢查阿爾茨海默氏病患者的尸體解剖腦樣本時(shí)發(fā)現(xiàn)，病情更為嚴(yán)重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侶蛋白PABPN1。這一發(fā)現(xiàn)表明，失去MSUT2-PABPN1蛋白伴侶的神經(jīng)元可能會(huì)導(dǎo)致患者的死亡。

此外，缺乏MSUT2但具有正常PABPN1補(bǔ)體的小鼠受到了強(qiáng)有力的保護(hù)，可防止tau異常和由此引起的腦退化。因此，研究人員得出結(jié)論，幫助tau異常積聚的關(guān)鍵是在保留PABPN1活性的同時(shí)阻斷MSUT2。

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