今年AACR2018年會上報道了一種新型口服RET抑制劑BLU-667靠前階段研究結果，BLU-667是下一代酪氨酸激酶抑制劑，似乎耐受性良好，并且在先前的治療中進展的RET突變的實體瘤患者中具有廣泛的臨床益處！

這是由世界排名靠前的癌癥中心MD安德森癌癥中心領導的一期臨床試驗，初次揭示了一種對于RET突變患者不受威脅有效的研究藥物，該藥物可用來治療既往難以治療的甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀腺乳頭狀癌，非小細胞肺癌，結直腸癌和膽管癌等！

其中，在I期臨床試驗中治療RET融合非小細胞肺癌客觀緩解率達到50%，不僅克服耐藥，還可入腦，不受威脅耐受，在眾多抗癌藥物中橫空出世。

關于RET基因

受體酪氨酸激酶RET是多種腫瘤類型的罕見驅動因素，包括超過60％的甲狀腺髓樣癌（MTC），約10％的甲狀腺乳頭狀瘤，約1％至2％的非小細胞肺癌（ NSCLC），約1％的食管癌，乳腺癌，黑色素瘤，結腸直腸癌和白血病患者。

“精準腫瘤學已經使EGFR，ALK和ROS1畸變患者受益。不幸的是，RET改變的癌癥患者迄今尚未從精準腫瘤學目標中受益，“MD安德森癌癥中心癌癥醫(yī)學部調查癌癥治療部助理教授Vivek Subbiah在AACR年會上表示。

“目前使用的藥物是多用途多激酶抑制劑。他們的活性較低，毒性高，“他補充說。 “有必要為RET基因設計一種選擇性藥物。”

抗癌新星--BLU667！

BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司開發(fā)的一種高效且選擇性的口服抑制劑，其靶向致癌RET-融合，抗性突變。該藥物的臨床前期和早期臨床驗證也已發(fā)表在Cancer Discovery上。

根據(jù)MD Anderson發(fā)布的新聞稿，BLU-667被選中進行調查是因為它對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變！

一期ARROW試驗數(shù)據(jù)

MD安德森癌癥中心癌癥醫(yī)學部調查癌癥治療部助理教授Vivek Subbiah及其同事在開放性初次人類一期ARROW試驗中，旨在確定BLU-667在中晚期和晚期RET突變實體瘤患者中的大耐受劑量（MTD），不受威脅性，藥代動力學（PK）和抗腫瘤活性。

Vivek Subbiah教授

實驗設計：

研究人員招募了51例不可切除的晚期實體瘤患者，其中包括RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC） 29例，RET融合非小細胞肺癌19例，甲狀腺乳頭狀癌2例，副神經節(jié)瘤1例。

在4周的周期內口服BLU-667，劑量范圍從30毫克至400毫克，每天服用30毫克至400毫克。

實驗結果：

BLU-667表現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，對于接受劑量≥60mg且具有至少1次基線后應答評估的RET改變患者，總體反應率（ORR）較高為37％（95％CI，20％-56％） （n = 30）。特別是非小細胞肺癌和MTC患者的ORR分別為50％和40％。在具有RET融合和突變的患者中，ORR為45％。

40例可評估患者中，1例完全緩解，17例部分緩解，20例病情穩(wěn)定，2例進展。

Subbiah教授也是靶向治療臨床中心的副主任醫(yī)師，他指出這些結果令人鼓舞，因為無論腫瘤類型如何，都可以看到廣泛的抗腫瘤活性。

I期臨床試驗的劑量遞增部分是開放式的，并在全球招募。（NCT03037385）

“總體而言，數(shù)據(jù)顯示，使用下一代激酶抑制劑的精準靶向治療可以對RET導致癌癥的患者產生強大的影響，”Subbiah說?！巴ㄟ^為這種致癌驅動器提供高度選擇性藥物，我們希望這種新治療方法能夠使患者受益于較近在基因組譜分析方面取得的進展，這些改進已經為激酶驅動的疾病患者的治療方案帶來了革命性變化！”

精彩案例分享！

一、作為一名年輕人，72歲的湯姆卡特伊曾是空軍飛行員。幾十年來，他一直擔任林務員，負責監(jiān)督林地的地塊。在他退休前的幾年，一名護士在喉嚨里發(fā)現(xiàn)了一個腫塊。原來是甲狀腺髓樣癌（MTC），這是一種罕見且不可痊愈的癌癥。

化療失敗了的Cathey。他的醫(yī)生將他送到MD安德森癌癥中心，在那里他們有更多的MTC經驗。他進入了包括免疫治療方法方法Yervoy在內的臨床試驗。它只起效六個月，他的脖子和肝臟的腫瘤就又開始增長。

幸運的是，他進行了基因檢測，RET陽性，他的醫(yī)生建議他進入實驗藥物BLU-667的一期臨床試驗，BLU-667旨在比現(xiàn)有藥物如Cometriq和Caprelsa更好地靶向該基因。

結果：他大的腫瘤從6厘米縮小到了2厘米！他喜歡騎著自行車，從皮劃艇上釣斑鱒，紅魚和近海魚。

二、一位轉移性NSCLC患者在接受治療后“初次評估時腦部響應”。

厚樸方舟結語

事實上，BLU-667的研發(fā)者認為RET突變罕見，但在大多數(shù)MTC病例中發(fā)生，但僅有1％至2％的非小細胞肺癌發(fā)生。它在其他癌癥中甚至更少見。希望該藥物能夠在癌癥中發(fā)揮作用，用于任何癌癥患者具有RET突變的患者。

除BLU-667外，目前處于I期評估的另一種選擇性RET抑制劑是LOXO-292（Loxo Oncology）。在日本橫濱舉行的2017年世界肺癌大會期間，介紹了兩例RET改變NSCLC患者的初步數(shù)據(jù)。兩者均獲得對LOXO-292的部分響應，LOXO-292的耐受性也很好。

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