1.治療方法總述
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現(xiàn)階段研究重點(diǎn)在于維持低危和中危組患者90％生存率的前提下降低治療強(qiáng)度。于1997年至2005年間，兒童腫瘤研究協(xié)作組A3961實(shí)驗(yàn)針對(duì)467名中危組患者進(jìn)行研究，證實(shí)了這一類患者降低治療強(qiáng)度仍可成功治療。實(shí)驗(yàn)中病情特征（包括腫瘤分期和效果）良好和不良的患者分別接受了4個(gè)和8個(gè)療程的化療，結(jié)果在整個(gè)實(shí)驗(yàn)組中三年無(wú)癥狀生存率和整體生存率均穩(wěn)定在90％。接下來(lái)計(jì)劃研究在有1p36和11q23染色體變異的患者以及對(duì)初期治療缺乏效果的患者中增加治療強(qiáng)度。


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過(guò)去的三十多年來(lái)，在高危組患者的治療中研究重點(diǎn)放在了增加治療強(qiáng)度方面。在治療微小病灶殘留中，針對(duì)先導(dǎo)治療方法的不同組合、手術(shù)的時(shí)機(jī)、干細(xì)胞移植治療方法、不同放療模式、單克隆抗體和維A酸類藥物的使用等等方面的研究仍在繼續(xù)。近年來(lái)一系列三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)著力于解決這些問(wèn)題并提高高危組患者的生存率：
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1982-1985：歐洲神經(jīng)母細(xì)胞研究組（臨床試驗(yàn)編號(hào)ENSG1）在不進(jìn)行放療的前提下，對(duì)167名患者隨機(jī)分組進(jìn)行美法侖和自體骨髓移植治療。其中進(jìn)行和不進(jìn)行骨髓移植的患者各有65名。2005年的長(zhǎng)期跟蹤調(diào)查報(bào)告顯示，美法侖和骨髓移植治療明顯提高了一歲以上的四期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中5年無(wú)疾病生存率（33％對(duì)17％）。
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1990-1999：歐洲臨床試驗(yàn)（編號(hào)EU-20592，CCLGNB-1990-11）對(duì)262名1歲以上高危組患者隨機(jī)分組，并分別采用快速化療（10天為一個(gè)療程）或標(biāo)準(zhǔn)化療（21天為一個(gè)療程）進(jìn)行治療。在總劑量相同、無(wú)放療、都采用美法侖和骨髓或干細(xì)胞移植治療的情況下，快速化療組表現(xiàn)出了更高的5年無(wú)疾病生存率（2％對(duì)18.2％）。
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1991-1996：兒童癌癥研究組3期臨床試驗(yàn)（編號(hào)CCG-3891）研究了清髓治療方法與全身放療的組合，以及異維A酸對(duì)效果的影響。對(duì)共計(jì)379名高危組患者進(jìn)行隨機(jī)分組的試驗(yàn)結(jié)果表明，這兩種治療方法均顯著提高了患者生存率。
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1996-2003：德國(guó)兒科腫瘤和血液病學(xué)會(huì)臨床試驗(yàn)（編號(hào)NB-97）對(duì)295名高危組患者進(jìn)行隨機(jī)分組研究，結(jié)果表明，相比于鞏固化療，自體干細(xì)胞移植可以明顯提高患者生存率。
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2000-2006：三期臨床試驗(yàn)（編號(hào)COG-A3973）研究了移植的自體外周血干細(xì)胞是否經(jīng)過(guò)凈化對(duì)患者生存率的影響。針對(duì)486名接受放化療治療（CEM-LI，卡鉑、依托泊苷、美法侖，以及局部放療）患者的隨機(jī)分組試驗(yàn)結(jié)果表明，凈化干細(xì)胞并未對(duì)患者生存率產(chǎn)生顯著提高。
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2000-2012：正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)（編號(hào)COG-ANBL0032）在423名患者中研究了18抗體與白細(xì)胞介素-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的組合是否能提高生存率。2010年1月開(kāi)始的后續(xù)3期臨床試驗(yàn)（編號(hào)COG-ANBL0931）募集了105名患者，旨在收集關(guān)于患者不受威脅和效果方面的數(shù)據(jù)，以申請(qǐng)通過(guò)FDA審批。
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2002-2008：國(guó)際兒童腫瘤學(xué)會(huì)（SIOP）于1994年創(chuàng)立歐洲神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究協(xié)作組（SIOPEN）。2002年，SIOPEN組織了編號(hào)為SIOP-EUROPE-HR-NBL-1的3期臨床試驗(yàn)針對(duì)高危組患者測(cè)試了快速COJEC治療方法（8個(gè)療程的化療，每個(gè)療程10天）與CEM（卡鉑、依托泊苷和美法侖）或者BuMel（白消安和美法侖）治療方法結(jié)合下的效果。此外，這個(gè)試驗(yàn)還接收了18抗體治療方法的患者，并測(cè)試皮下注射白細(xì)胞介素-2對(duì)效果的影響。2010年，研究人員報(bào)道了其中的部分成果，使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子不僅對(duì)效果有顯著提升，而且明顯減少了副作用。這個(gè)3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將接收1000名患者（每年175人）。
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2005-2010：在德國(guó)，編號(hào)為NB2004的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)接收642名分屬各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組的患者（其中大約一半為高危組患者），并研究間碘芐胍治療方法下是否在前期使用拓?fù)涮婵颠M(jìn)行輔助的效果。接受移植治療后，高危組患者將接收6個(gè)月的順視黃酸治療，3個(gè)月的調(diào)整期以及第二個(gè)周期為3個(gè)月的順視黃酸治療。
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2007：兒童腫瘤研究協(xié)作組于12月建立了編號(hào)為ANBL0532的3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)中接收了495名患者，以兩個(gè)療程的拓?fù)涮婵禐橄葘?dǎo)治療方法，研究單次自體外周血干細(xì)胞移植和多次移植的效果差異。前期結(jié)果表明，多次移植可以有效提升生存率，并降低癌細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
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除了以上提到的3期臨床試驗(yàn)以外，一些研究所為患者也提供試驗(yàn)治療方法方案。從20世紀(jì)80年代中以來(lái)，位于紐約的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）就為患者提供了涉及3F8單克隆抗體的治療方案。這個(gè)抗體被用來(lái)治療微小疾病殘留和作為取代干細(xì)胞移植的鞏固治療方法。編號(hào)為COG-ANBL09P1的臨床試驗(yàn)正在兒童腫瘤研究協(xié)作組的下屬醫(yī)療中心進(jìn)行。這個(gè)試驗(yàn)將為新診斷的高危組患者提供間碘芐胍放療和化療作為移植治療方法的輔助。
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2.頑固性和復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤
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某些患者，尤其是高危組患者，往往無(wú)法通過(guò)一線治療達(dá)到完全病愈或者較好的部分病愈狀態(tài)。這類患者被歸為頑固性患者，可以終止一線治療方法而入選涉及新治療方法的臨床試驗(yàn)。此外有些高危組患者通過(guò)一線治療得到了很好的效果乃至癥狀緩解，但不久之后病情反復(fù)。這些患者也可以入選新治療方法的臨床試驗(yàn)。
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對(duì)于頑固性和復(fù)發(fā)性患者，化療通常包括拓?fù)涮婵岛铜h(huán)磷酰胺。2004年一個(gè)3期臨床試驗(yàn)在119名患者中試驗(yàn)了采用拓?fù)涮婵抵委煼椒ɑ蛲負(fù)涮婵岛铜h(huán)磷酰胺的組合治療方法對(duì)生存率的影響。結(jié)果組合治療方法患者中，完全和部分緩解的比例明顯提高（31％對(duì)19％）。兩年無(wú)疾病生存率也顯著提高（36％對(duì)16％）?？诜蜢o脈注射艾萊諾迪肯和口服替莫唑胺也常用于治療頑固性和復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
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有很多進(jìn)行中的1期和2期臨床試驗(yàn)正在檢測(cè)一些新治療方法對(duì)復(fù)發(fā)性和頑固性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的效果。這些新治療方法包括小分子靶向治療、碘-131間碘芐胍放療、血管形成因子、新開(kāi)發(fā)的單克隆抗體、疫苗、溶瘤病毒、新式清髓治療方法，以及這些治療方法之間可能的組合。
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美國(guó)16家兒童醫(yī)院組成的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方法新進(jìn)展聯(lián)合會(huì)（NANT）發(fā)起了針對(duì)碘-131間碘芐胍放療的臨床試驗(yàn)。此外，NANT還組織了口服芬維A胺、靜脈注射芬維A胺、二膦酸鹽（擇泰）和其他藥物的組合、以及碘-131間碘芐胍與伏立諾他的組合等等臨床試驗(yàn)。
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其他研究組，例如神經(jīng)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化研究聯(lián)合會(huì)（NMTRC），也組織了針對(duì)復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)。歐洲的一些研究所也在研究針對(duì)復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療方法，包括單倍同一干細(xì)胞移植治療方法。很多醫(yī)院也在開(kāi)展各自的研究。
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p53抗腫瘤蛋白在化療耐藥性中起著重要作用。2009年來(lái)自比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)院的研究表明，激活p53的同時(shí)結(jié)合抗腫瘤藥物nutlin-3可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)。Nutlin-3可以抑制MDM2蛋白的活性，進(jìn)而維持p53誘發(fā)細(xì)胞凋亡的機(jī)制。

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