外科手術(shù)可以說是治療實(shí)體瘤一個(gè)主要途徑。但不同類型的癌癥在經(jīng)過外科手術(shù)切除之后，仍然會(huì)有70%左右的病例腫瘤切除邊緣稱陽性，這也就意味著手術(shù)切除腫瘤位置的邊緣仍然存在癌細(xì)胞。為了能夠?qū)⒛[瘤切除干凈，以便降低癌癥復(fù)發(fā)率和改善患者術(shù)后生存質(zhì)量，精準(zhǔn)切除腫瘤已經(jīng)成為外科手術(shù)技能發(fā)展的趨勢(shì)，而術(shù)中指導(dǎo)(guided surgery)對(duì)外科醫(yī)生來說變得至關(guān)重要。

目前的外科手術(shù)中，外科醫(yī)生主要依賴視覺(普通白光)和觸覺反饋來進(jìn)行腫瘤切除。 X射線、PET/CT或MRI等成像方式，主要用于術(shù)前診斷、手術(shù)計(jì)劃或中期評(píng)估，但他們卻很難整合至手術(shù)室場(chǎng)景中。術(shù)中則有可能因?yàn)檫^度切除而傷害周圍組織或由于切除不完全而影響病人預(yù)后。

因此如何精準(zhǔn)判斷腫瘤邊界變得非常關(guān)鍵。為了突破這項(xiàng)技能瓶頸，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的腫瘤切除，一種叫做“熒光引導(dǎo)手術(shù)“(fluorescence guided surgery，F(xiàn)GS)的術(shù)中導(dǎo)航技能逐漸成為外科醫(yī)生的選擇。該技能利用特定波長激發(fā)光照射，激發(fā)腫瘤自身熒光、滯留的熒光分子或細(xì)胞攝取的外源性熒光物質(zhì)發(fā)出熒光，可以引導(dǎo)醫(yī)生對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)切除。

熒光引導(dǎo)手術(shù)多采用近紅外熒光(NIR，700-900nm)，如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。與可見光相比，NIR 熒光組織穿透性好(5-10mm)、散射小、背景熒光低，更適合臨床在體成像。目前，吲哚菁綠(ICG)已作為目前 一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的 NIR 熒光已在肝癌顯影和前哨淋巴結(jié)顯影等應(yīng)用上已初見成效。但由于ICG本身并不具有腫瘤靶向性，自此，具有靶向性的熒光分子探針開始進(jìn)入人們的視野。

上圖：靶向熒光分子探針的潛在應(yīng)用示意圖

一、術(shù)中熒光分子探針成像原理：

經(jīng)靜脈注射后的示蹤劑(手術(shù)前1小時(shí)以內(nèi)，視示蹤劑而定)、腫瘤或其他目標(biāo)組織使用專業(yè)的近紅外攝像機(jī)，從而指導(dǎo)外科醫(yī)生實(shí)時(shí)切除腫瘤。切除后，標(biāo)本可以在手術(shù)室內(nèi)的后桌(用來分析的桌子)上成像用熒光照相機(jī)和顯微鏡觀察組織樣本。因此，病理學(xué)家可以快速檢查切除邊緣上的熒光，并快速反饋給外科醫(yī)生。

二、靶向熒光分子探針

1、探針設(shè)計(jì)原理：

靶向熒光探針通常由三部分組成：識(shí)別基團(tuán)(recognition element)、報(bào)告基團(tuán)(fluorophore)和連接體(linker)。識(shí)別基團(tuán)決定了探針的選擇性和特異性，報(bào)告基團(tuán)決定了其靈敏度，而連接體則可以調(diào)節(jié)探針的大小、藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和帶電情況等特性。

識(shí)別基團(tuán)是探針較核心的部分，主要有兩種識(shí)別策略：一是利用癌細(xì)胞表面過表達(dá)的受體，如葉酸受體和 EGFR 等;二是利用腫瘤組織中過表達(dá)的酶，如組織蛋白酶(cathepesins)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，這些酶往往和腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

靶向熒光探針設(shè)計(jì)策略。A：探針結(jié)構(gòu) B：基于配受體結(jié)合的探針 C：基于酶激活的探針

2、熒光探針的應(yīng)用

熒光分子影像借助分子探針和熒光內(nèi)鏡設(shè)備，將肉眼不可見的腫瘤“精準(zhǔn)點(diǎn)亮”，廣泛應(yīng)用于手術(shù)導(dǎo)航和早期診斷。

A、手術(shù)導(dǎo)航

手術(shù)殘留和預(yù)后不良以及癌癥復(fù)發(fā)息息相關(guān)，而過度切除則可能傷害周圍正常組織。因此判斷腫瘤邊界十分重要。靶向熒光探針能夠在術(shù)中實(shí)時(shí)點(diǎn)亮癌細(xì)胞，幫助醫(yī)生判斷腫瘤邊界和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，這一概念也就是上文提到的熒光引導(dǎo)手術(shù)。

B、早期診斷

在我國，消化道惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于世界平均水平。早期消化道癌癥其實(shí)并不可怕，預(yù)后良好，治療后 5 年的生存率高達(dá) 90%。內(nèi)鏡是消化道早癌診斷的主要工具，但現(xiàn)有的內(nèi)鏡檢查技能并不能滿足胃腸癌診斷的臨床需要，早癌診斷率不足 20%。

現(xiàn)有內(nèi)鏡檢查的主要問題包括：內(nèi)鏡活檢依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，容易漏檢早期微小病變;白光檢查深度有限，僅能探測(cè)表面病變。靶向熒光探針可特異性點(diǎn)亮病變細(xì)胞，幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)容易疏漏的病變，提高早癌的檢出率。

　　EMI-137探針可提高結(jié)直腸病變的檢出率

三、探針臨床研究現(xiàn)狀

目前，靶向熒光分子探針的研究國外明顯領(lǐng)頭于國內(nèi)，其中BLZ-100、OTL38、EMI-137 和貝伐單抗-IRDye800CW 等靶向熒光探針已進(jìn)入臨床研究，其中 OTL38 針對(duì)卵巢癌的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入III期，此外還有一系列探針正在臨床前開發(fā)中。

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