肺癌治療史上一個(gè)重大的進(jìn)展就是小分子靶向藥物的出現(xiàn)，這種藥物的出現(xiàn)拯救了無(wú)數(shù)肺癌患者的生命，但往往會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致患者的后續(xù)治療的效果不佳。

既往多項(xiàng)研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)單藥治療是EGFR基因突變局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但大多數(shù)患者會(huì)在用藥后9～14個(gè)月發(fā)生耐藥，其中EGFR基因第20號(hào)外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變(即T790M突變)是耐藥突變中主要的類(lèi)型。

EGFRTKI耐藥性出現(xiàn)的機(jī)制

●獲得性模型(也稱獲得性突變)：長(zhǎng)期使用EGFRTKI后藥物誘發(fā)的突變或旁路激活，比如守門(mén)基因T790M的突變，這種機(jī)制的證據(jù)是體外EGFR突變敏感細(xì)胞株P(guān)C-9與吉非替尼長(zhǎng)期培養(yǎng)可誘導(dǎo)出T790M的突變而成為PC-9R耐藥細(xì)胞株；

●選擇性模型(也稱克隆選擇)：尚未治療的腫瘤中已經(jīng)具有存在優(yōu)勢(shì)的敏感和數(shù)量較少的耐藥細(xì)胞，在長(zhǎng)期服用藥物之后，敏感細(xì)胞被消滅，而數(shù)量較少的耐藥細(xì)胞則成為優(yōu)勢(shì)細(xì)胞。

據(jù)調(diào)查，31%的肺癌患者在采用相比直接測(cè)序法更敏感的方法檢測(cè)尚未治療的EGFR突變型肺癌時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)T790M的同時(shí)存在，但是令人意外的是，這些患者對(duì)于EGFRTKI十分敏感。

因此，對(duì)于體內(nèi)存在較少T790M的肺癌患者進(jìn)行治療時(shí)，仍然可以應(yīng)用EGFRTKI。但是，需要人們關(guān)注的是，一旦患者體內(nèi)出現(xiàn)T790M和其他引起耐藥的分子事件，則治療難度也將出現(xiàn)進(jìn)一步的增大。

各個(gè)時(shí)期檢測(cè)T790M的臨床意義

●治療前對(duì)T790M的檢測(cè)有利于對(duì)EGFR-TKI治療的效果的預(yù)測(cè)

經(jīng)過(guò)相關(guān)人員的研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)發(fā)生EGFRL858突變或19外顯子缺失及T790M突變的肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存與僅發(fā)生L858R或19號(hào)外顯子缺失患者相比更差，但是與不存在突變的患者相比更好，因此可以認(rèn)為，一旦患者出現(xiàn)原發(fā)的T790M突變對(duì)于EGFR-TKI的效果會(huì)產(chǎn)生一定的打擊。

T790M的突變豐度和EGFR-TKI治療的效果以及預(yù)后息息相關(guān)。T790M突變的定量檢測(cè)與定性檢測(cè)相比，對(duì)于臨床治療有著更大的幫助。

●在治療過(guò)程中連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T790M突變對(duì)于預(yù)測(cè)藥物的效果十分重要

多項(xiàng)動(dòng)態(tài)血漿監(jiān)測(cè)研究顯示，T790M突變的發(fā)生早于實(shí)體瘤治療的效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)估的影像學(xué)進(jìn)展，時(shí)間相差16周，這或許可以表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T790M基因的狀態(tài)對(duì)于預(yù)測(cè)藥物的效果、耐藥情況十分關(guān)鍵，有利于對(duì)晚期NSCLS患者治療的指導(dǎo)。

●在進(jìn)展后對(duì)T790M的檢測(cè)有利于明確EGFR-TKI耐藥機(jī)制，從而評(píng)估患者的預(yù)后效果

(1)T790M檢測(cè)有助于明確EGFR-TKI耐藥機(jī)制，并為制定克服耐藥策略提供依據(jù)。

(2)T790M是評(píng)估進(jìn)展后生存的良好預(yù)后因子。

如何檢測(cè)T790M突變

●ARMS法

羅氏cobas采用Tapman探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR,檢測(cè)區(qū)域：EGFR基因18，19，20，21號(hào)外顯子的42個(gè)突變位點(diǎn)，具有同時(shí)檢測(cè)組織和血漿的優(yōu)勢(shì)；

凱杰ARMS蝎形探針PCR技能，檢測(cè)區(qū)域：EGFR基因18，19，20，21號(hào)外顯子的29個(gè)突變位點(diǎn)，具有使用簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，但是不能對(duì)突變進(jìn)行定量，只能檢測(cè)已經(jīng)知道的突變。目前這種方法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于突變檢測(cè)。

●數(shù)字PCR

數(shù)字PCR(digitalPCR,dPCR)是一種基于單分子模板PCR擴(kuò)增，進(jìn)行核苷酸拷貝數(shù)準(zhǔn)確定量的分析方法。其具有只能檢測(cè)已經(jīng)知道靶點(diǎn)突變的缺點(diǎn)，但是具有靈敏度高（高達(dá)0.1~0.01）、定量、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢(shì)。

●NGS突變檢測(cè)

覆蓋范圍較廣，需要特定的引物和探針設(shè)計(jì)，具有高通量，可以識(shí)別重復(fù)序列、樣本所需較少的優(yōu)勢(shì)，但是其具有回轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)、成本高、文庫(kù)構(gòu)建復(fù)雜的缺點(diǎn)。

T790M應(yīng)該用什么樣本來(lái)檢測(cè)?

組織標(biāo)本是行業(yè)檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，然而患者對(duì)于再次穿刺活檢可能產(chǎn)生抵觸情緒且依從性差，有10%～20%的患者的活檢樣本不能提供足夠量的組織進(jìn)行分子檢測(cè)。

血液檢測(cè)因信息豐富、無(wú)創(chuàng)、方便，可為臨床提供更多的選擇。

在2015年《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中建議，組織標(biāo)本不可評(píng)估時(shí)，血液檢測(cè)可以作為補(bǔ)充。

不同人群采用的不同T790M檢測(cè)方法

腫瘤組織可以獲取時(shí)，臨床上主要使用甲醛固定石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織樣本進(jìn)行檢測(cè)，建議使用ARMS方法(檢測(cè)閾值可達(dá)1%)。

對(duì)于組織不可獲取的患者，可采用細(xì)胞學(xué)或者血漿等抽提的ctDNA樣本進(jìn)行T790M突變檢測(cè)。ctDNA豐度低、片段小的特性對(duì)檢測(cè)平臺(tái)提出了較高要求，介紹采用敏感度較高的方法進(jìn)行檢測(cè)。

出現(xiàn)T790M耐藥應(yīng)該怎么辦？

相關(guān)專(zhuān)家根據(jù)應(yīng)用EGFRTKI的時(shí)間、腫瘤負(fù)荷和腫瘤相關(guān)癥狀，將EGFRTKI進(jìn)展的患者分為三種類(lèi)型，分別是緩慢進(jìn)展、局部進(jìn)展、快速進(jìn)展，三種類(lèi)型有著不同的處理方法，具體處理方法如下：

●癥狀緩慢進(jìn)展：建議繼續(xù)使用EGFRTKI;

●快速進(jìn)展：疾病控制≥3個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2，選擇繼續(xù)化療;

●緩慢進(jìn)展：疾病控制≥6個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加(≤2分)，癥狀評(píng)分≤1，選擇持續(xù)TKI治療聯(lián)合化療;

●局部進(jìn)展：疾病控制≥3個(gè)月，孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，癥狀評(píng)分≤1，選擇持續(xù)TKI治療+局部治療。

EGFRT790M突變的檢測(cè)對(duì)EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者的后續(xù)治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義，是否出現(xiàn)了T790M突變是患者是否使用奧西替尼的主要依據(jù)，但是T790M陽(yáng)性并不能證明治療的效果一定很好。目前主要應(yīng)用T790M與EGFR活性突變的比值來(lái)預(yù)測(cè)奧希替尼治療的效果。

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