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全球頭個KRAS靶向藥獲批上市,用于非小細胞肺癌患者
【本文為疾病百科知識,僅供閱讀】 2021-06-01 作者:厚樸方舟
KRAS基因突變是率先被發(fā)現(xiàn)的致癌基因突變之一,也是人類癌癥中常見的致癌基因突變,約在1/4的人類腫瘤中存在(如90%的胰腺癌,30~40%的結(jié)腸癌,15-20%的肺癌)。然而,KRAS長期以來幾乎無法被攻克,成為了腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶點之一。2021年5月,KRASG12C抑制劑Lumakras(sotorasib)獲批上市,用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,成為頭一個靶向特定KRAS基因突變的抗癌治療,標志著近40年針對KRAS基因突變研究終于有了新的突破。
▲圖源:fox4kc
頭個KRAS靶向藥疾病控制率達81%
2021年5月29日,美國食品和藥物管理局(FDA)批準靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib,AMG 510)用于治療先前已接受過至少一種系統(tǒng)治療、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者,是率先獲批的也是僅有的一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的靶向治療方法。
▲圖源:prnewswire
此次批準,基于II期CodeBreaK 100研究中晚期非小細胞肺癌患者隊列的陽性結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示,服用Lumakras(Sotorasib)治療的緩解率為36%、疾病控制率達到81%,中位緩解持續(xù)時間(DoR)為10個月。
注:Lumakras(Sotorasib)是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發(fā)的首批小分子抑制劑之一,可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。Lumakras(Sotorasib)通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
知名“不可成藥”靶點:KRAS
早在1982~83年,KRAS就被確定是人類腫瘤的致癌基因,成為率先被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一。
由于KRAS靶點具備三個重要的特質(zhì),一直以來,研究人員都夢想著可以早日研發(fā)出針對KRAS的靶向藥,讓更多患者受益。
在腫瘤中突變比例高,受益患者多。高達90%的胰腺癌都攜帶KRAS突變,在結(jié)直腸癌和肺癌中比例也很高。
攜帶KRAS突變的腫瘤細胞,生長強烈依賴這個基因。一旦被抑制,腫瘤細胞就會停止生長或者死亡。
正常細胞沒有KRAS突變,也不依賴這個基因。因此,理論上好的靶向藥副作用會比較小。
但由于復(fù)雜的生物學(xué)原因,多年來,研究人員針對KRAS研究一直失敗。直到2013年,在知名學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表的一篇論文中,研究人員稱找到了找到了一種新的抑制KRAS突變的方法[2],為KRAS靶向藥開發(fā)帶來了全新的思路和希望。
▲圖源:nature
近日獲批上市的Lumakras(Sotorasib)就是基于8年前的這項研究而優(yōu)化出來的新藥。除了它,還有好幾個藥物,包括緊跟其后的MRTX849、ARS-3248等,都是非常類似的思路和方法。
Lumakras(Sotorasib)的上市只是一個開始。
針對KRAS突變腫瘤,還有很多別的新藥正在臨床研究,除了更多KRAS-G12C靶向藥,還有針對KRAS-G12D的靶向藥,針對SHP2的靶向藥,針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥,針對KRAS降解的靶向藥,等等。
未來,通過實現(xiàn)對KRAS的靶向,將會有更多的癌癥患者受益。
抗癌藥的進展日新月異,隨時都有好消息出現(xiàn),希望患者能保持希望,祝福更多人早日康復(fù)。如希望了解更多有關(guān)肺癌新藥或針對KRAS靶點的新研究,可以撥打400-086-8008聯(lián)系我們。
參考來源:
[1] FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html
[2] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796. Epub 2013 Nov 20. PMID: 24256730; PMCID: PMC4274051.
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