膽管癌是一種常見的惡性腫瘤，由于膽管癌早期癥狀不明顯，且侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后相對較差，多數(shù)患者確診時已經(jīng)無法手術(shù)(僅有35%可采用手術(shù)切除)，5年生存率約為5%~15%[3]。且現(xiàn)有的化療方案不佳，急需新的治療方案。隨著基礎(chǔ)研究的深入，膽管癌相關(guān)驅(qū)動基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的靶向新藥也不斷涌現(xiàn)，顯現(xiàn)出良好的效果?，F(xiàn)如今，已有5款膽管癌靶向藥物顯現(xiàn)出良好的效果，可將晚期膽管癌患者的生存期提高三倍以上。

　　相關(guān)閱讀：厚樸方舟案例丨日本專家聯(lián)合會診肝門膽管癌手術(shù),勇攀普外科手術(shù)的珠穆朗瑪峰

▲圖源：europeanpharmaceuticalreview

一、FGFR靶點：三款靶向藥物顯著延長生存期

       FGFR是一類典型的受體酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。在人體內(nèi)，F(xiàn)GF/FGFR通路的異常激活可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成，并推動腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的耐受。FGFR2是FGFR突變中常見的一種亞型，F(xiàn)GFR2是膽管癌重要的治療靶點之一，在9%~14%的膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR2融合。

1.頭款膽管癌靶向藥Pemazyre延長生存期近三倍

       2020年4月，Pemazyre率先獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者;2021年3月日本厚生勞動省(MHLW)批準(zhǔn)Pemazyre用于治療膽管癌，目前日本各大醫(yī)院已可采用Pemazyre治療膽管癌患者。

       2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)中，相關(guān)研究人員公布了Pemazyre的臨床試驗FIGHT-202新生存期數(shù)據(jù)[2]。

▲圖源：meetinglibrary

       研究結(jié)果顯示：存在FGFR2基因融合突變或重排突變的膽管癌患者，使用Pemazyre病灶縮小超過30%，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為7個月;中位總生存期為17.5個月，與二線化療的總生存期僅6個月相比，延長近三倍;緩解率為37%(二線化療的緩解率不足10%)。

2.Futibatinib治療膽管無進(jìn)展、總生存期雙延長

       4月12日，美國癌癥研究協(xié)會(AACR)2021年會公布了共價結(jié)合FGFR抑制劑futibatinib(TAS-120)2期FOENIX-CCA2研究的效果和安全性數(shù)據(jù)。此次研究評估了futibatinib治療攜帶FGFR2基因重排(包括基因融合)、接受過至少一種治療方法治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌(iCCA)患者的效果[3]。

▲圖源：prnewswire

       研究結(jié)果顯示，futibatinib治療的緩解率(ORR)為41.7%;中位緩解持續(xù)時間(DOR)為9.7個月，72%的患者緩解時間超過6個月，疾病控制率(DCR)為82.5%;中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9.0個月、中位總生存期(OS)為21.7個月，延長膽管癌生存期三倍以上，72%的患者在12個月時存活[6]。

3.Infigratinib治療膽管癌的緩解率提高一倍以上

       Infigratinib是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，于5月份獲FDA加速批準(zhǔn)用于已接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[3]。今年6月，美國食品和藥物管理局(FDA)已加速批準(zhǔn)Truseltiq(infigratinib)，用于治療先前接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(CCA)患者。

▲圖源：businesswire

       Infigratinib的獲批主要是基于一項單臂的II期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，接受Truseltiq治療的患者中，緩解率(ORR)為23%，與二線化療緩解率僅10%相比，提高一倍以上;中位緩解持續(xù)時間(DoR)5.0個月[4]。

二、IDH1靶點：Ivosidenib將死亡風(fēng)險降低63%

       異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)是一種代謝酶，正常情況下能夠幫助分解營養(yǎng)物質(zhì)，為細(xì)胞產(chǎn)生能量。當(dāng)其發(fā)生突變時，IDH1導(dǎo)致代謝產(chǎn)物d-2-羥基戊二酸(2-HG)水平升高，阻斷細(xì)胞正常分化，并促進(jìn)細(xì)胞迅速增殖。IDH1突變發(fā)生在大約13%的膽管癌患者中。

       Ivosidenib是一種IDH1突變靶向抑制劑，今年3月，相關(guān)研究人員已向FDA提交了一份關(guān)于ivosidenib(Tibsovo)的新藥申請(NDA)，申請該藥成為先前接受治療的IDH1突變型膽管癌患者的潛在治療方案。

▲圖源：FDA

       此前，在美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道癌癥研討會(ASCO-GU)上中披露了Ivosidenib治療膽管癌效果的III期臨床試驗ClarIDHy的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與對照組相比，Ivosidenib將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低63%;顯著延長生存期(Ivosidenib組總生存期為10.3個月，對照組為7.5個月)[5]。

三、NTRK靶點：Entrectinib的緩解率高達(dá)54.5%

       神經(jīng)營養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶(NTRK)的作用是維持神經(jīng)細(xì)胞的存活和正常功能。但若NTRK基因發(fā)生了融合突變，就會使細(xì)胞異常增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合包括NTRK1, NTRK2或者NTRK3基因融合，已被發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括膽管癌。

       Entrectinib是一款針對ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶點藥物，血腦屏障的通透作用良好。2019年8月，美國FDA批準(zhǔn)Entrectinib(Rozlytrek)上市，治療攜帶NTRK基因融合的成年和青少年癌癥患者(包括膽管癌患者);早在2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。

▲圖源：prnewswire

       在Entrectinib治療實體瘤的臨床試驗中共納入來自10類實體瘤的患者，其中就包括了膽管癌患者。結(jié)果顯示，Entrectinib治療這部分實體瘤患者的緩解率達(dá)到了54.5%，其中超過25%的患者實現(xiàn)了臨床完全緩解;中位緩解持續(xù)時間(DoR)為10.4個月[6]。

       隨著臨床研究的深入開展，越來越多的靶點將會被發(fā)現(xiàn)，膽管癌患者的選擇也將會越來越多，預(yù)后也會越來越好。如希望了解更多世界先進(jìn)的膽管癌治療方案，可以撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考文獻(xiàn)：

[1]Krasinskas A M. Cholangiocarcinoma[J]. Surg Pathol Clin, 2018,11(2): 403-429.

[2]Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202.

https://meetinglibrary.asco.org/record/197197/abstract

[3]Taiho Oncology Announces Presentation of Phase 2 Data for Futibatinib (TAS-120) in Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma at Virtual AACR Annual Meeting 2021

[4] BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM (infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

[5] FDA Receives New Drug Application for Ivosidenib in IDH1+ Cholangiocarcinoma

https://www.targetedonc.com/view/fda-receives-new-drug-application-for-ivosidenib-in-idh1-cholangiocarcinoma

[6] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-third-oncology-drug-that-targets-a-key-genetic-driver-of-cancer-rather-than-a-specific-type-of-tumor-300902681.html

厚樸方舟2012年進(jìn)入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團(tuán)，初個擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請撥打免費(fèi)熱線400-086-8008進(jìn)行咨詢！

本文由厚樸方舟編譯，版權(quán)歸厚樸方舟所有，轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有之內(nèi)容須注明"轉(zhuǎn)自厚樸方舟官網(wǎng)（wyaoyao.cn）"字樣，對不遵守本聲明或其他違法、惡意使用本網(wǎng)內(nèi)容者，本網(wǎng)保留追究其法律責(zé)任的權(quán)利。

上一篇：世界初次將循環(huán)死亡后捐獻(xiàn)心臟移植應(yīng)用于兒童，讓心臟“起死回生” 下一篇：提高腦腫瘤預(yù)后，溶瘤病毒+神經(jīng)干細(xì)胞、聚焦超聲多項治療突破血腦屏障