人生是一個輪回，從青澀走向成熟，從年少走向年老。衰老是人生這個旅途中不可避免的風(fēng)景，雖然不美妙，但確是重要的一環(huán)。隨著年齡的增長，我們患各種疾病的風(fēng)險也會越來越高。對于兩者之間的關(guān)聯(lián)，官方解釋是引發(fā)衰老的機制，同時也引發(fā)衰老相關(guān)的疾病。較近幾年，隨著生物學(xué)研究的發(fā)展，一個信息慢慢浮出水面。衰老細(xì)胞在人類的衰老進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用，也因此成為了一個潛在的抗衰老靶點。
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不可避免的衰老與死亡
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早在1881年，知名的演化生物學(xué)家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人類之所以會死亡，原因在于耗竭的組織無法長久自我更新，細(xì)胞的分裂能力也有極限。在100多年前，魏斯曼的觀點顯然是過于領(lǐng)頭時代了。這一論斷在沉寂了80多年后，才重新得到人們的審視。
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1961年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）證實了魏斯曼的論斷。他發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的細(xì)胞分裂能力的確有著極限，駁斥了細(xì)胞具有永生性的觀點。這個現(xiàn)象也被稱為“海弗里克極限”。
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無論是魏斯曼還是海弗里克，他們都認(rèn)為組織衰老的原因，在于這些“不分裂細(xì)胞”的積累。也正是因為這些細(xì)胞的存在，組織無法持續(xù)進(jìn)行自我修復(fù)。但限于時代，他們只說對了關(guān)于這些細(xì)胞的表象，遺漏了它們在分子層面的許多作用。而隨著我們對這些細(xì)胞的不斷了解，它們也有了一個新的名字——衰老細(xì)胞。
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衰老細(xì)胞的特征
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除了無法通過分裂修復(fù)組織外，衰老細(xì)胞還有著不少特征——它們會分泌細(xì)胞因子到周圍的環(huán)境中，引起炎癥；它們會重塑細(xì)胞外的基質(zhì)；它們也會引起細(xì)胞死亡，或是抑制干細(xì)胞的功能。
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要說到衰老細(xì)胞較明顯的特征，那自然是“停止生長”。隨著年齡的增加，諸如DNA損傷、端粒縮短、癌癥基因的激活、PTEN的不足、DNA復(fù)制的停止、以及未折疊蛋白反應(yīng)，都會讓細(xì)胞做出“停止生長”的決定。這一停止，就是長久。在停止生長的背后，有著兩條信號通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會中止細(xì)胞周期，讓細(xì)胞停止分裂。
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衰老細(xì)胞的另一個明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。目前，我們尚未對來自不同細(xì)胞來源的SASP（衰老相關(guān)分泌表型）進(jìn)行詳盡的分析，僅有的少數(shù)進(jìn)展之一來自對IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細(xì)胞系）的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這種衰老細(xì)胞會分泌103種不同的蛋白質(zhì)，其中不少對衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。這也解釋了為何衰老會帶來一系列炎癥相關(guān)的癥狀。
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衰老細(xì)胞的第三個特征是對細(xì)胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi)，細(xì)胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用，確保組織內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到優(yōu)質(zhì)的平衡，但衰老細(xì)胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。原來在這些衰老的應(yīng)激壓力下，影響細(xì)胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細(xì)胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周圍細(xì)胞的因子，引起衰老相關(guān)的疾病。
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衰老細(xì)胞與衰老疾病
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在一系列研究中，衰老細(xì)胞與衰老疾病之間的關(guān)聯(lián)得到了進(jìn)一步的闡明。在早衰的小鼠模型中，研究人員在其組織里發(fā)現(xiàn)了大量p16 INK4A陽性的衰老細(xì)胞。它們會引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、
白內(nèi)障、以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。
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在這些研究結(jié)果的支持下，科學(xué)家們開始在人類常見的衰老疾病中尋找衰老細(xì)胞的痕跡，并成功在動脈粥樣硬化和骨性關(guān)節(jié)炎中建立起了因果關(guān)系。在動脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質(zhì)組成的斑塊會逐漸在動脈內(nèi)壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風(fēng)、或其他嚴(yán)重的缺血性疾病?？梢钥闯?，這些斑塊的形成與生長就是疾病的根源。
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在動物模型中，研究人員們在動脈壁上斑塊較初形成的位點找到了許多衰老的巨噬細(xì)胞。隨著時間推移，這些位點附近又出現(xiàn)了其他的衰老細(xì)胞類型。與其他對照細(xì)胞相比，這些衰老細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有大量促進(jìn)動脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細(xì)胞后，可以抑制病灶的生長，緩解這一嚴(yán)重疾病的病情。
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類似的，在骨性關(guān)節(jié)炎中，研究人員們在受影響的關(guān)節(jié)處發(fā)現(xiàn)了許多衰老細(xì)胞的積聚，而對衰老細(xì)胞的清除能緩解疼痛，促進(jìn)受損軟骨的修復(fù)，甚至能預(yù)防自然衰老的小鼠出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎。
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靶向衰老細(xì)胞的策略
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2016到2017年的多項研究發(fā)現(xiàn)，清除衰老細(xì)胞并不會引起顯著的副作用，這也給針對衰老細(xì)胞的治療方法開發(fā)打開了一扇大門。目前，衰老細(xì)胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細(xì)胞清除、以及SASP的中和是三大主流的靶向策略。
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衰老細(xì)胞裂解是較先在體內(nèi)臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老治療方法。這種策略能在衰老細(xì)胞中激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡。舉例來說，navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細(xì)胞凋亡”功能，使得衰老細(xì)胞可以啟動凋亡。UBX0101在骨性關(guān)節(jié)炎的治療上，也能起到類似的效果。
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由于免疫系統(tǒng)隨著衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細(xì)胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識別。如果能重塑免疫系統(tǒng)對衰老細(xì)胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細(xì)胞。在一個小鼠的肝細(xì)胞癌模型中，表達(dá)p53會引起細(xì)胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、以及巨噬細(xì)胞的強力回應(yīng)。這些自然殺傷細(xì)胞也能介導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。但同樣是在干細(xì)胞里，過表達(dá)NRAS-H12V會引起“致癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老”，這些衰老細(xì)胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。這些結(jié)果表明，在不同的模型中，免疫系統(tǒng)對衰老細(xì)胞有不同的清除機制。
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SASP中和則旨在干擾衰老細(xì)胞所分泌出的諸多促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一策略又可以細(xì)化成三個部分：抑制衰老細(xì)胞中與SASP相關(guān)的信號級聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。對于靠前部分而言，研究人員們所面臨的大挑戰(zhàn)之一，是直接影響這些信號通路，可能會導(dǎo)致細(xì)胞癌變。為此，我們還需要更多體內(nèi)實驗的結(jié)果，以增強我們在這方面的認(rèn)知；第二部分的問題同樣在于我們對這些因子的分泌機制了解不足，讓我們難以精準(zhǔn)地找到需要靶向的對象。目前，研究人員們相信蛋白酶或許在其中起到了一定的重要作用；至于第三部分，由于我們對許多相關(guān)因子及其受體已經(jīng)有了一定的認(rèn)識，開發(fā)針對性的藥物已經(jīng)成為了可能。譬如，我們已經(jīng)有了針對IL-6和其受體的單克隆抗體。它們也有望用于抗衰老。
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抗衰老治療方法的挑戰(zhàn)與前景
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與許多治療方法一樣，抗衰老治療方法也有其自身的條件與局限。該綜述指出，我們需要建立更好的體外與體內(nèi)模型、尋找到較有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病、發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關(guān)的生物標(biāo)志物、篩選到合適的患者群體、并確保這些治療方法有足夠的不受威脅性和特異性，而不會出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。
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如果我們能解決以上這些問題，那么抗衰老領(lǐng)域的前景將無比廣闊。在這個老齡化的時代，衰老給社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)。而抗衰老治療方法有望讓人們在變老的同時，依舊保持健康。這對于人類社會的影響，可能是革命性的。
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