糖尿病居然和癌癥有關(guān)系？近年來眾多研究都顯示糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)更高。比如，較近一項(xiàng)涉及全球2000萬人群的研究，同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病是導(dǎo)致男女特定部位癌癥的危險(xiǎn)因素，包括口腔癌、胃癌、腎癌、肝癌、白血病等。但是其中的機(jī)制卻一直不清楚，糖尿病究竟如何勾搭上了癌癥？

近日，來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院施揚(yáng)/石雨江教授團(tuán)隊(duì)從表觀遺傳學(xué)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)正是高血糖狀態(tài)在“搗亂”，還順帶解釋了為何服用二甲雙胍的糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)低于使用其它降糖藥物的患者。

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這篇以《葡萄糖通過AMPK介導(dǎo)的對TET2蛋白的磷酸化調(diào)控揭示了糖尿病與癌癥內(nèi)在關(guān)聯(lián)的新通路》為題的論文登上了權(quán)威期刊《自然》

癌癥是全球第二大死因。據(jù)估計(jì)，1/4女性和1/3的男性在一生中都可能患上癌癥，而且在未來幾十年里，發(fā)病率還會(huì)繼續(xù)上升。

而糖尿病也不是省油的燈（看下圖）↓↓↓這其中，1/4的糖尿病患者在中國（1.144億，全球較多）。

全球及各地區(qū)2017年、2045年糖尿病患病人數(shù)的估計(jì)（20~79歲）

據(jù)報(bào)道，全球每11名成年人中就有1人患有糖尿病，約500萬人死于糖尿病，12%的全球衛(wèi)生支出用于治療糖尿病及其并發(fā)癥。

而當(dāng)這兩種疾病聯(lián)手時(shí)，大概能上天了。它們究竟是如何聯(lián)系在一起的？

高血糖狀態(tài)是關(guān)鍵，啟動(dòng)癌癥風(fēng)險(xiǎn)通路

這事兒說來話長，先從我們體內(nèi)有一群抑癌基因講起（顧名思義，可抑制細(xì)胞生長并具有潛在抑癌作用的基因），其中有個(gè)很不錯(cuò)的基因叫TET2蛋白。

它可以催化DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）修飾的轉(zhuǎn)化，（這個(gè)不重要，重要的是）研究發(fā)現(xiàn)，TET2活性下降會(huì)導(dǎo)致一些癌癥患者的5hmC水平下降。

而研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)5hmC水平也會(huì)降低。

正常狀態(tài)（藍(lán)色）與高血糖狀態(tài)（紅色）下5hmC的水平

通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)高血糖水平會(huì)顯著抑制身體內(nèi)AMPK蛋白激酶的活性，導(dǎo)致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩(wěn)定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5-hmC。當(dāng)5hmC減少，意味著腫瘤發(fā)生的可能性也隨之增大。

來源復(fù)旦大學(xué)官網(wǎng)

簡單來講，就是高血糖環(huán)境→抑制AMPK活性→TET2穩(wěn)定性下降&5hmC水平下降。

老驥伏櫪，“降糖大佬”二甲雙胍竟能防癌？

既然高血糖狀態(tài)啟動(dòng)了這條癌癥風(fēng)險(xiǎn)的通路，那把血糖控制到正常水平不就不受威脅了？

確實(shí)如此！而且必須是降糖界的老大——二甲雙胍（Metformin），其它降糖藥還不頂用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長。（這似乎解釋了為何眾多研究都發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍降糖的患者，癌癥風(fēng)險(xiǎn)低于其他人群。）

不過，想用二甲雙胍來預(yù)防癌癥，研究人員表示還為時(shí)尚早，我們需要更多的臨床試驗(yàn)。但可以確定的是，高血糖狀態(tài)肯定不行。

糖尿病大大加重癌癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是女性！

還是我們文章開頭談到的那份研究，它不僅進(jìn)一步確認(rèn)了糖尿病與癌癥的關(guān)系，還揭開了其中的性別差異——同為糖尿病患者，女性更危險(xiǎn)！

研究人員回顧分析了來自美國、中國、日本、澳大利亞、英國等地47項(xiàng)研究、涉及2000萬人群的數(shù)據(jù)（算是覆蓋全球大多數(shù)地區(qū)的大大大數(shù)據(jù)了）， 發(fā)現(xiàn)：

1.相比無糖尿病人群，女性糖尿病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高了27%，男性風(fēng)險(xiǎn)升高了19%；

2.總的來說，女性糖尿病患者患任何癌癥的幾率比男性高出6%；

3.有幾種癌癥對女性糖尿病患者尤其“不友好”，（與男性糖尿病患者相比）腎癌（風(fēng)險(xiǎn)高出11%）、口腔癌（風(fēng)險(xiǎn)高出13%）、胃癌（風(fēng)險(xiǎn)高出14%）和白血?。L(fēng)險(xiǎn)高出15%）。

4.專門一種“偏愛”男性的癌癥是肝癌，與女性糖尿病患者相比風(fēng)險(xiǎn)高出12%。

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趕緊喝口涼水壓壓驚……

為什么如此多癌癥都重女輕男？

“這其中應(yīng)該有很多原因?！毖芯咳藛T表示，包括女性的糖尿病前期癥狀（空腹血糖受損、葡萄糖耐量減退）平均比男性長2年。

另外，“從歷史上看，我們知道，女性在初次出現(xiàn)糖尿病癥狀時(shí)，也往往得不到充分的治療，也沒有像男性那樣接受同等水平的藥物治療。所有這些都可以在一定程度上解釋為什么女性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更大?！?/p>

在過去30年里，全球糖尿病患者的數(shù)量增加了一倍。即使糖尿病對癌癥只有輕微的影響，在人群中造成的危害程度也是可想而知的。

所以啊，既然二甲雙胍還不能真正拿來防癌，那我們還是糖少吃點(diǎn)、腳多動(dòng)點(diǎn)，管住血糖，別讓它亂來！

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4.IDF 全球糖尿病概覽，第八版.2017年

5.DOI https://doi.org/10.1038/s41586-018-0350-5

6.DOI https://doi.org/10.1007/s00125-018-4664-5

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