很多肺癌患者一旦出現(xiàn)耐藥都會認為已經(jīng)失去治療的希望。但其實，靶向藥耐藥后，會通過合理更換治療方案來獲得更好的預后。那么，對于已經(jīng)發(fā)生耐藥的肺癌患者，后續(xù)治療是繼續(xù)選擇靶向治療還是選擇免疫治療呢?

　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、耐藥后的常見治療策略

　　靶向治療前需要先進行基因檢測，如果檢測出的靶點正好有靶向藥可用就可以吃，但由于每個人的腫瘤情況不同，靶向藥耐藥也分為兩類：

　　原發(fā)性耐藥：吃靶向藥后腫瘤還是繼續(xù)長大。

　　獲得性耐藥：剛開始可以讓腫瘤縮小，但是后來控制不住了。具體耐藥時間會因人而異。

　　以肺癌常見的靶點EGFR陽性患者耐藥為例，耐藥后又分兩類情況：

　　局部進展：比如肺部腫瘤沒長大，但是腦部腫瘤增大，說明藥物對全身腫瘤控制很好，只有特定部位不行，后續(xù)需要科學進行局部治療。一般可以先不停靶向藥，但需要對腦部增大的腫瘤進行治療。

　　全身進展：全身多處腫瘤都變大。一般就要再次進行活檢看還能不能吃其它靶向藥，如果沒有靶向藥吃了，就用其它治療手段。

　　總而言之，耐藥后先別著急，需要由專業(yè)的醫(yī)生評估目前吃的靶向藥對腫瘤是否還要效果。如果完全沒效果了，再更換治療方案。

二、EGFR耐藥后的靶向治療

　　EGFR突變患者優(yōu)選藥物是靶向藥，EGFR靶向藥耐藥以后，可以通過活檢確定是否出現(xiàn)新靶點，從而繼續(xù)采用靶向治療獲益。

　　EGFR靶向藥

　　一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

　　二代：阿法替尼、達可替尼。

　　三代：奧希替尼、拉澤替尼。

1、T790M突變：奧希替尼

　　在耐藥機制的基礎研究中發(fā)現(xiàn)，一線使用一代或二代EGFR靶向藥，耐藥后約有50%的患者會出現(xiàn)T790M突變，治療EGFR突變的第三代靶向藥物奧希替尼可以這個問題。因此，吃一代或二代EGFR靶向藥耐藥后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向藥。

2、MET突變：Rybrevant

　　奧希替尼耐藥常見的機制是EGFR突變的同時伴有MET的擴增，2021年，F(xiàn)DA批準EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732)用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這是FDA批準的頭個針對該類突變的藥物。

　　另外，CHRYSALIS-2 研究評估了EGFR/MET雙特異性抗體藥物Rybrevant(amivantamab)、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑lazertinib(拉澤替尼)以及含鉑化療治療攜帶EGFR突變的復發(fā)/難治性非小細胞癌(NSCLC)患者的效果。此次臨床試驗納入的患者都是治療后進展，此前的治療包括奧希替尼、吉非替尼、阿法替尼和鉑類化療等。研究結(jié)果顯示，采用Rybrevant、lazertinib和化療構(gòu)成的組合方案總緩解率達到50%，75%的患者無進展并繼續(xù)接受治療。

3、HER2突變：Enhertu

　　今年8月，美國FDA宣布抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)擴展適應癥，用于治療此前接受過一種系統(tǒng)性治療的，攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成為用于HER2突變非小細胞肺癌的初款藥物。

4、RET突變：Retevmo

　　2020年5月，F(xiàn)DA批準了第1個RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　研究結(jié)果顯示，無論之前如何治療，采用Retevmo治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Retevmo的中位治療持續(xù)時間顯著延長(11.8 個月 VS 3.4 個月)。

5、BRAF V600E突變：達拉非尼+曲美替尼

　　2022 ASCO年會中發(fā)布的一項研究評估了達拉非尼+曲美替尼的雙靶向治療作為二線治療或后續(xù)治療非小細胞肺癌患者1年的生存率。結(jié)果顯示，達拉非尼+曲美替尼作為二線治療或后續(xù)治療的1年生存率為67.4%，中位無進展生存期為為10.4個月[5]。

三、EGFR耐藥后的免疫治療

　　《晚期驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識2022版》中指出，EGFR突變靶向耐藥且廣泛進展的患者，在排除靶向治療機會后可以考慮嘗試使用免疫治療。

　　NCT03242915研究探索了Keytruda(帕博利珠單抗)+培美曲塞+卡鉑治療驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌患者的效果。研究共納入26例接受EGFR抑制劑治療的非小細胞肺癌患者。結(jié)果顯示，客觀緩解率(ORR)42.3%，中位無進展生存期(PFS)8.3月，中位總生存期(OS)22.2月[6]。

　　總而言之，雖然對于非小細胞肺癌(NSCLC)患者來說，不可避免地會遇到靶向藥耐藥的問題。但是，肺癌患者出現(xiàn)耐藥并不等于失去希望，經(jīng)過合理的治療后仍可以獲得長期生存。另一方面，隨著研究的不斷深入，將會為肺癌患者帶來更多治療方案，顯著延長患者的生存期。

　　值得一提的是，不同患者身體情況、耐藥機制等不同，耐藥后的治療方案也并不相同，因此需要權(quán)威的專家經(jīng)過全面評估后，制定規(guī)范且個性化的治療方案。

　　此前，日本醫(yī)科大學附屬醫(yī)院癌癥治療中心主任久保田馨教授曾指出，隨著精準治療時代的來臨，肺癌的治療需要個體化，即針對每一位患者量身定制治療方案，為患者選擇預后效果好，且副作用小的治療方法。

　　作為日本知名的肺癌診治專家，久保田馨教授已為許多肺癌患者提供了全面的治療，不少國內(nèi)肺癌患者經(jīng)過久保田馨教授的治療后獲得了良好的預后。如希望快速預約久保田教授獲得更有效的診療意見，或了解更多肺癌診治內(nèi)容，可以撥打400-086-8008或在線聯(lián)系醫(yī)學顧問進行咨詢。

參考來源：

[1]New Data on RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

[2]Janssen Announces New Data Supporting Safety and Efficacy of RYBREVANT? and Lazertinib Combination for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and EGFR Mutations

[3]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[5] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[6]IASLC 2021 WCLC World Conference on Lung Cancer | Denver

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