Kymriah是一種CAR-T的免疫細(xì)胞治療方法，由賓夕法尼亞大學(xué)和諾華公司共同研發(fā)的革命性免疫細(xì)胞治療方法，主要運(yùn)用于治療3~25歲復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的患者。2017年8月，Kymriah已通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的正式上市批準(zhǔn)，用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和成人淋巴瘤。2019年5月，日本承認(rèn)初個(gè)癌癥免疫治療方法——CAR-T治療方法kymriah(キムリア)可應(yīng)用于臨床。

對(duì)于kymriah(キムリア)的批準(zhǔn)主要基于以復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病(B- all)和彌散性大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為對(duì)象進(jìn)行的國(guó)際多機(jī)構(gòu)共同第二階段試驗(yàn)“ELIANA試驗(yàn)”和“JULIET試驗(yàn)”的結(jié)果，2次試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)如下。

ELIANA試驗(yàn)

以復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病(B- all)的小兒及青年成人患者為對(duì)象的ELIANA試驗(yàn)，分析時(shí)已有92人入組，其中75人接受了kymriah治療。本次試驗(yàn)的主要評(píng)估項(xiàng)目為總緩解率(完全緩解CR 或血球數(shù)量恢復(fù)不充分的完全緩解Cri )，中間分析時(shí)緩解率達(dá)到82.0%(41/50名) ( 98.9%信賴區(qū)間: 64.5%，93.3% )。另外，在進(jìn)行主要分析時(shí)，在達(dá)到緩解的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間未實(shí)現(xiàn)(中位隨訪時(shí)間：9.92個(gè)月)，且患者得到了持續(xù)的緩解。

在本次試驗(yàn)中，使用kymriah的患者常見(jiàn)的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)(77%， 58/75名)，嚴(yán)重的CRS為63%(47/75名)，但沒(méi)有出現(xiàn)死亡。其他常見(jiàn)的副作用為低血球蛋白血癥(39%)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(27%)，發(fā)燒和低血壓(各25%)，心動(dòng)過(guò)速(24%)、腦病(21%)、食欲減退(20%)等。

JULIET試驗(yàn)

以患有頑固性或反復(fù)性復(fù)發(fā)且治療選擇有限的復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性彌散性大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者為對(duì)象的JULIET試驗(yàn)，分析時(shí)已有165人入組，其中111人接受了kymriah的治療。主要評(píng)估項(xiàng)目為緩解率(完全緩解CR或部分緩解PR)在中期分析時(shí)為為58.8%(30/51名)(99.06%信賴區(qū)間:39.8%，76.1%)。另外，在進(jìn)一步分析時(shí)，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間(中位隨訪時(shí)間：13.9個(gè)月),且獲得了持續(xù)緩解。

在本次試驗(yàn)中，接受kymriah治療的患者常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為CRS(58%，57/99名)，出現(xiàn)嚴(yán)重事件的CRS(29%， 29/99名)，但并未導(dǎo)致死亡。其他常見(jiàn)的副作用為發(fā)熱(25%)、低血壓(21%)等。

另外，除了針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病(B- all)和彌散性大細(xì)胞型B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的CAR-T治療方法外，日本正在研究CAR-T治療方法MS4A1用于治療難治性CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的效果和安全性，雖然目前該治療方法尚在臨床試驗(yàn)中，但是相信不久后將會(huì)出現(xiàn)好的結(jié)果。

有關(guān)CAR-T治療方法

CAR-T治療方法的原理是在提取患者T細(xì)胞，通過(guò)基因工程技術(shù)對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因編碼，導(dǎo)入CAR的基因，使T細(xì)胞表面生成名為嵌合抗原受體(CARs)的特殊結(jié)構(gòu)，可以識(shí)別表達(dá)特定抗原的癌細(xì)胞，之后再重新注射到患者體內(nèi)，以識(shí)別、攻擊人體內(nèi)的癌細(xì)胞，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

(T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅“敵人”如感染、腫瘤等。)

▲圖源：ノバルティス社(諾華公司)

CAR-T治療方法目前也被應(yīng)用于治療對(duì)于多種治療方式抵抗的晚期實(shí)體瘤患者的挽救性治療研究，以期未來(lái)會(huì)有更多的適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

https://oncolo.jp/news/190520m01

https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/ms4a1-ultramab.asp?entry_id=12990

https://www.clinicaltrials.jp/cti-user/trial/ShowDirect.jsp?japicId=JapicCTI-194764

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