Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，CLDN家族包含至少27個(gè)成員，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。2008年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種癌癥中，CLDN18.2高度表達(dá)。因此，CLDN18.2有可能成為治療胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤的有效靶標(biāo)。

2024年3月26日，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Vyloy（Zolbetuximab）上市，用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。Vyloy成為全球率先獲得批準(zhǔn)，也是僅有的CLDN18.2靶向治療。

▲圖源：參考來源[1]

Vyloy（Zolbetuximab）是一種潛在“first-in-class”IgG1單克隆抗體，在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合，通過引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。2023年7月，美國FDA已接受Zolbetuximab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

此次Vyloy（Zolbetuximab）的獲批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗(yàn)的積極結(jié)果。

3期SPOTLIGHT試驗(yàn)評(píng)估了Vyloy（Zolbetuximab）聯(lián)合mFOLFOX6（一種聯(lián)合治療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6相比的效果。

研究結(jié)果顯示，接受Vyloy（Zolbetuximab）與mFOLFOX6化療方案組合治療患者中位無進(jìn)展生存期為10.61個(gè)月（對(duì)照組為8.67個(gè)月），總生存期為18.23個(gè)月（對(duì)照組為15.54個(gè)月），與對(duì)照組相比，疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24.9%。

GLOW試驗(yàn)評(píng)估了Vyloy（Zolbetuximab）聯(lián)合CAPOX（一種聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比的效果。

研究結(jié)果顯示，接受Vyloy（Zolbetuximab）與CAPOX組合治療患者無進(jìn)展生存期為8.21個(gè)月（對(duì)照組為6.8個(gè)月），降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31.3%；中位總生存期為14.39個(gè)月（對(duì)照組為12.16個(gè)月），降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22.9%。

▲圖源：參考來源[3]

總而言之，Vyloy（Zolbetuximab）聯(lián)合化療在HER2陰性、Claudin18.2陽性的胃癌患者中顯現(xiàn)出突出的效果，成為了許多胃癌患者的“救命藥”！

胃癌的靶向治療

除了剛剛獲批的Vyloy（Zolbetuximab）外，針對(duì)胃癌還有5款靶向藥物獲批于臨床，其分別是靶向HER2靶點(diǎn)的單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）、抗體偶聯(lián)藥物Enhertu；VEGFR抑制劑Cyramza以及NTRK抑制劑Larotrectinib、Entrectinib。

2010 年歐盟和美國相繼批準(zhǔn)了曲妥珠單抗用于 HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)癥，曲妥珠單抗也成為了一個(gè)在胃癌上探索成功的分子靶向藥物?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物的一線治療方案使HER2陽性胃癌的客觀緩解率(ORR)提高至60%以上，總生存期達(dá)到16.0~20個(gè)月[5]。

2020年9月，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）已批準(zhǔn)HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。Enhertu是率先獲批的，也是僅有的一個(gè)顯示在先前接受過化療和抗HER2治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長(zhǎng)總生存期（中位OS：12.5個(gè)月 vs 8.4個(gè)月）的HER2靶向治療。

Cyramza（雷莫蘆單抗）是一種特異性VEGFR-2抑制劑，阻斷VEGF配體，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D與受體的配位結(jié)合從而抑制VEGFR2的激活，進(jìn)一步抑制配體誘導(dǎo)的人類內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移。雷莫盧單抗單獨(dú)或聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二線治療已于2014年在美國、歐盟及日本被批準(zhǔn)。

Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制劑，2018年11月，美國FDA加速批準(zhǔn)了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括胃癌、胰腺癌、肺癌在內(nèi)的17種實(shí)體腫瘤，成為率先獲得批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物。2019年6月該藥物獲得日本批準(zhǔn)上市。

Entrectinib (Rozlytrek)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），2019年6月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)其用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體腫瘤（胃癌、胰腺癌、肺癌等）成人和兒童患者。同年8月，Entrectinib 被美國FDA獲批上市。

總而言之，靶向治療的出現(xiàn)無疑為晚期胃癌患者帶來了更多治療方案的選擇和更長(zhǎng)的生存期。未來，研究人員將繼續(xù)探索胃癌的靶向治療，相信在不久的將來將會(huì)有更多治療方案獲批于臨床，讓更多胃癌患者受益。目前，日本治療胃癌的效果顯著，5年生存率75.4%，10年生存率達(dá)67.3%。

參考來源：

[1]News | Astellas Pharma Inc.

https://www.astellas.com/en/news/29026

[2]News | Astellas Pharma Inc.

https://www.astellas.com/en/news/27946

https://www.astellas.com/en/news/27481

[3]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.

[4]https://www.cancer.org/cancer/

[5] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.

[6] ENHERTU? approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer

[7] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset

[8] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[9] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

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