慢性肉芽腫病(CGD)是一種十分罕見的遺傳異質性疾病，雖然目前國內尚未有相關統計，但根據美國和日本的數據，慢性肉芽腫病發(fā)病率分別為1/200,000、1/220,000。慢性肉芽腫病雖然罕見，但多發(fā)生于嬰幼兒早期，易出現嚴重致命性感染，且起病晚，臨床癥狀不典型，不易早期識別，誤診誤治率較高，嚴重威脅了患兒的生命安全。因此，對慢性肉芽腫病的早期識別和預防性治療十分關鍵。

▲圖源：chop.edu

什么是慢性肉芽腫病?

慢性肉芽腫病(CGD)是由中性粒細胞和單核細胞中NADPH氧化酶復合物功能損害引起的原發(fā)性免疫缺陷[注]，可致反復、嚴重感染和炎癥反應性失調。

慢性肉芽腫病的發(fā)病機制分為兩種，一種是X連鎖隱性遺傳病，即疾病是由X(性別)染色體上基因突變所致，X連鎖隱性遺傳病僅發(fā)生于男孩;另一種是是常染色體(非X連鎖)隱性遺傳病，即父母都攜帶慢性肉芽腫性疾病的基因。因此，慢性肉芽腫瘤雖然也可發(fā)生于女性，但男性發(fā)病率要遠高于女性。

▲圖源：medbullets

慢性肉芽腫病可發(fā)生于嬰兒期，但大多數患者在幼兒階段被診斷出，此前的研究指出患兒診斷時的年齡為2.5-3 歲。但近年來，也有一些患者在兒童期或成人期獲得診斷。

慢性肉芽腫病導致的慢性感染可出現于皮膚、肺、淋巴結、口腔、鼻、尿路和腸部，需要長期預防、治療，但仍有控制效果不佳而出現反復感染的可能，治療難度較大。

注：NADPH氧化酶復合物由膜結合蛋白和細胞質蛋白組成，它們在吞噬細胞激活時起協同作用，以產生殺滅細菌和真菌所必需的氧自由基。正常情況下，吞噬細胞(白細胞類型，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞)吞噬和殺傷微生物。但是當患有慢性肉芽腫性疾病時，吞噬細胞可以吞噬但是不能產生物質(諸如過氧化氫和超氧化物)殺傷某些細菌和真菌。

慢性肉芽腫病的治療方案

1. 預防感染

為了避免嚴重感染，日本常采用為患兒長期服用抗真菌劑的方式來預防感染。如治療細菌感染的抗細菌噬菌體的混合物、預防真菌感染的曲霉菌等。另外，日本此前的數據證實，注射干擾素γ可預防約30%的慢性肉芽腫病患者的感染。

2. 對癥治療

抗感染治療：即使長期接受預防性治療，患兒也可能出現感染。一旦慢性肉芽腫病患兒出現感染，應盡早、積極開展治療，必須行病原學檢測及藥敏試驗，據藥敏結果選用抗生素及抗真菌藥，如果病原菌不明確可根據經驗用藥。

抗炎治療：主要包括糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤壞死因子-α、免疫抑制劑。糖皮質激素聯合抗菌藥物對難治性細菌及真菌感染有效。激素依賴者可改用免疫抑制劑;激素不敏感者，既往建議使用抗腫瘤壞死因子，但英夫利昔單抗可使機會性感染增加。此前日本國立成育醫(yī)療研究中心開展的一項研究，針對沙利度胺治療合并慢性肉芽腫病腸炎的效果和安全性進行了評估，現有的數據顯示沙利度胺效果顯著。

▲圖源：research-er.jp

3. 根治性治療：造血干細胞移植

自體和異基因造血干細胞移植(HCT)是通過大劑量放化療預處理，清除受者體內的原有造血系統，再將來源于供體的造血干細胞輸注給受者，使受者重建正常造血及免疫系統，包括骨髓移植、外周血干細胞移植、臍血干細胞移植。研究顯示，慢性肉芽腫病患者在接受造血干細胞移植后幾乎可以達到無病存活。

2020年發(fā)表在《BLOOD》發(fā)表的一項多中心的回顧性研究，針對不同年齡階段的慢性肉芽腫病患者造血干細胞移植的失敗率和死亡率進行了匯總分析，結果顯示，經造血干細胞移植后，慢性肉芽腫病患者治療的預后極好，無論是哪個年齡段，移植失敗率和死亡率都較低，3年總生存率為85.7%，尤其是年輕患者效果顯著。因此，移植應被強烈考慮為年輕患者，特別是在有完美匹配供體的情況下的治療選擇。

▲圖源：ashpublications

4. 基因治療

慢性肉芽腫病的基因治療目前仍處于臨床試驗階段，是目前研究的熱點。其原理是將人工改造過的反轉錄病毒載體插入一個有功能的基因，導入患者自體造血干細胞(Auto-HSCs)基因組中，通過定位重組，以導入的正?；蛑脫Q基因組內原有的缺陷基因，之后把轉基因Auto-HSCs回輸入患者體內。

此前，由英國大奧蒙德街醫(yī)院(GOSH)在內的英國、美國、法國和德國的研究人員開展的一項研究，使用干細胞基因治療了X連鎖慢性肉芽腫病(X-CGD)患者，研究結果顯示67%的患者經干細胞基因治療后病情得到緩解。該研究已于2020年發(fā)表在Nature子刊《Nature Medicine》中。

▲圖源：nature

慢性肉芽腫病的治療方案需要由免疫學專家與其他臨床科室積極合作、共同判斷，因此選擇權威的醫(yī)院及醫(yī)生就診十分關鍵。日本國立成育研究中心作為日本國家兒童醫(yī)院，慢性肉芽腫病的治療經驗豐富，擁有日本免疫學、小兒胃腸病學以及兒科血液學的權威專家，慢性肉芽腫病將由多名專家共同探討評估，選擇合適的治療方案。

隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，慢性肉芽腫病的治療也有了新的進展。根據日本臨床免疫學會的數據，經造血干細胞移植后，約80%的患者可以獲得根治，不幸罹患慢性肉芽腫病的患者及家屬應保持信心，積極治療。如希望了解更多慢性肉芽腫病的治療方法或希望了解國立成育醫(yī)療研究中心如何治療慢性肉芽腫病，可以撥打熱線400-086-8008聯系我們。

參考來源：

[1] 慢性肉芽腫癥 | 國立成育醫(yī)療研究センター

https://www.ncchd.go.jp/hospital/sickness/children/039.html

[2] 【研究課題データ】慢性肉芽腫癥腸炎に対する小児用サリドマイド製剤の実用化に向けた研究 | 日本の研究.com

https://research-er.jp/projects/view/924967

[3]Robert Chiesa，et al. Haematopoietic Cell Transplantation in Chronic Granulomatous Disease：a Study on 712 Children and Adults. Blood. July 2，2020.

[4]Donald B. Kohn et al. Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-019-0735-5.

[5]小児慢性肉芽腫癥の研究進展

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/30/1/30_1_1/_pdf

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