胃癌是全球第五大常見癌癥，在中國(guó)，胃癌發(fā)病率高居第三，僅次于肺癌及結(jié)直腸癌，且中國(guó)發(fā)病人數(shù)和死亡數(shù)占全球的44%和48%，是世界上胃癌發(fā)病率較高的國(guó)家之一。多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期，治療十分困難。3月24日，香港演員廖啟智因胃癌去世，再次提醒了人們?cè)谕砥?a href="http://wyaoyao.cn/treat/cancer/weiai/" target="_blank">胃癌治療面臨的困境。那么，已經(jīng)確診晚期的胃癌患者還能如何治療呢?3月31日，發(fā)表在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述針對(duì)晚期胃癌的靶向治療的生物標(biāo)記物進(jìn)行了研究，并勾畫出未來精準(zhǔn)治療晚期胃癌的藍(lán)圖[1]。

▲圖源：nature

胃癌靶向治療的四種生物標(biāo)志物

隨著癌癥生物學(xué)的不斷發(fā)展，目前研究人員已有針對(duì)四種生物標(biāo)志物的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部(GEJ)癌癥靶向治療藥物獲批，分別是HER2表達(dá)水平，VEGF/VEGFR(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)，以及PD-L1表達(dá)水平。

1.HER2

HER2在15%-25%的胃癌和胃食管結(jié)合部(GEJ)癌癥患者中過度表達(dá)，針對(duì)這一生物標(biāo)志物，研究人員已經(jīng)開發(fā)出兩種靶向治療藥物用于晚期胃癌的治療，這兩種藥物分別是單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab);抗體偶聯(lián)藥物Enhertu。

2010 年歐盟和美國(guó)相繼批準(zhǔn)了曲妥珠單抗用于 HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)癥，曲妥珠單抗也成為了頭個(gè)在胃癌上探索成功的分子靶向藥物。2012 年曲妥珠單抗聯(lián)合化療被我國(guó)CFDA 批準(zhǔn)用于 HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物的一線治療方案使HER2陽(yáng)性胃癌的客觀緩解率(objective response rate，ORR)提高至60%以上，總生存期達(dá)到16.0~20個(gè)月[2]。

▲曲妥珠單抗一線治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的主要臨床研究，圖源[2]

2020年9月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已批準(zhǔn)HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu用于治療HER2陽(yáng)性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者[3];2021年1月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Enhertu用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者[4]。Enhertu是頭個(gè)也是僅有的一個(gè)顯示在先前接受過化療和抗HER2治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長(zhǎng)總生存期(中位OS：12.5個(gè)月 vs 8.4個(gè)月)的HER2靶向治療。

▲圖源：daiichisankyo

2.VEGF/VEGFR

2014年美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)抗VEGFR2抗體ramucirumab (Cyramza)用于胃癌患者，ramucirumab是全球頭個(gè)且迄今為止僅有的被批準(zhǔn)用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物，被納入全球及亞洲胃癌治療指南作為1類建議, 目前已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市使用。在2021美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI)上公布的RAINBOW-Asia研究數(shù)據(jù)顯示Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇組患者中位無進(jìn)展生存期(PFS)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)[5]。

▲圖源：Journal of Clinical Oncology

迄今為止，中國(guó)晚期胃癌的二線治療并無標(biāo)準(zhǔn)方案，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的RAINBOW-Asia研究是率先開始的也是目前僅有的在以中國(guó)患者為主的晚期胃癌二線人群中確證抗血管生成治療臨床獲益的III期研究。

3.MSI-H和高TMB

2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Keytruda作為“不限癌種”治療，治療MSI-H或dMMR實(shí)體瘤患者;2020年6月FDA加速批準(zhǔn)PD-1抑制劑Keytruda作為單藥治療，用于治療先前治療后病情進(jìn)展、無令人滿意的替代治療選擇、不可切除性或轉(zhuǎn)移性高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB-H)的實(shí)體瘤兒童和成人患者，無需考慮癌癥類型[6]。

▲圖源：FDA

4.PD-L1

2017年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Keytruda(pembrolizumab)用于治療罹患復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1的患者，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的頭款抗PD-1治療。此次獲批源于KEYNOTE-059的臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤明顯表達(dá)PD-L1的晚期胃癌患者中，Keytruda治療的總體緩解率(ORR)達(dá)到了13.3%[7]。

▲圖源：merck

除了上述已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于靶向治療胃癌患者的生物標(biāo)志物以外，目前也有多種其它生物標(biāo)志物成為靶向治療的靶點(diǎn)，且有些靶向藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，有望改變胃癌精準(zhǔn)治療的格局。如針對(duì)FGFR2的單克隆抗體治療bemarituzumab、特異性VEGFR2抑制劑apatinib、針對(duì)Claudin 18.2(CLDN18.2)的抗體治療zolbetuximab等，均在臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)出良好的效果。

雖然目前已獲批用于晚期胃癌的分子靶向藥物并不多，但是隨著對(duì)胃癌腫瘤生物學(xué)更深入的理解，以及對(duì)生物標(biāo)記物與靶向治療及耐藥性之間關(guān)系的洞察，相信在不遠(yuǎn)的將來，精準(zhǔn)治療將會(huì)在胃癌晚期患者中廣泛應(yīng)用。希望了解更多晚期胃癌治療相關(guān)內(nèi)容，可撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm.Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2

[2] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.

[3] ENHERTU? approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer

[4] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset

[5] Rui-Hua Xu, et al. RAINBOW-Asia: A randomized, multicenter, double-blind, phase 3 study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine. 2021 ASCO GI. Abstract 199.

[6] FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors

[7] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for Previously Treated Patients with Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS Greater Than or Equal to 1)

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