化療是常見的癌癥治療方式，不管是年紀大還是年紀小的患者，都有可能需要用到這樣的治療方式。但是化療基本還是會有些副作用的，像順鉑就是許多兒童惡性腫瘤（神經(jīng)母細胞瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、腦腫瘤）治療的常用藥物，存在較強的聽力損傷，想這樣的情況下怎么辦呢？

近期，一項發(fā)表于NEJM的研究探討了順鉑聯(lián)合硫代硫酸鈉對降低順鉑相關(guān)耳毒性的效果，結(jié)果證實：硫代硫酸鈉可降低順鉑治療導(dǎo)致的聽力損傷風(fēng)險。

該研究入組了109例1個月至18歲之間的肝母細胞瘤患者，隨機接受順鉑（80mg/㎡，在6小時內(nèi)給藥）或順鉑聯(lián)合硫代硫酸鈉（20 g/㎡，在順鉑結(jié)束6小時后，15分鐘內(nèi)靜脈給藥）治療。

研究的主要終點為 聽閾，根據(jù)布洛克等級評估聽力損傷，次要終點為3年生存率和無事件生存率。

兩組患兒聽力水平對比，等級越高，聽力損傷越重

研究結(jié)果顯示：硫代硫酸鈉組中，33%的患兒出現(xiàn)了1級及以上聽力損傷，而順鉑組有高達63%的患兒出現(xiàn)了1級以上聽力損傷（相對風(fēng)險為0.52）。

平均隨訪52個月后，順鉑+硫代硫酸鈉組3年無事件生存率為82%，順鉑組為79%；總生存率分別為98%和92%。

也就是說，在順鉑化療后15分鐘內(nèi)接受硫代硫酸鈉治療可顯著降低兒童肝母細胞瘤患兒聽力損傷風(fēng)險，且不會影響患兒的生存期。

在鉑類耳毒性研究進展慘淡的當下，這項研究又給大家打了一針雞血。但是界哥今天不按套路出牌，除了這項研究，界哥更想聊聊耳毒性的來龍去脈。

一

哪些化療藥會導(dǎo)致耳毒性？

據(jù)目前研究，鉑類藥物是導(dǎo)致耳毒性較常見的化療藥物。

順鉑較易導(dǎo)致耳毒性，順鉑導(dǎo)致的聽力下降在成人中發(fā)生率為19%~77%，平均接近62%，19%~42%的患者會出現(xiàn)持久的耳鳴。順鉑致耳毒性在兒童中的風(fēng)險更高，發(fā)生率約為50%~88%。

卡鉑在常規(guī)劑量下使用，耳毒性發(fā)生率及程度比順鉑低，有關(guān)兒童神經(jīng)母細胞瘤接受大劑量卡鉑化療的臨床觀察表明，當總劑量超過2g/㎡，82%的患者出現(xiàn)嚴重的耳毒性。另外鑒于卡鉑治療腦腫瘤的優(yōu)勢，特殊途徑如經(jīng)滲透血腦屏障破裂（BBBD）用藥，耳毒性也高發(fā)。

其他具有耳毒性的藥物還包括異環(huán)磷酰胺和長春新堿等。

二

耳毒性有哪些臨床表現(xiàn)？

耳毒性的臨床表現(xiàn)主要為耳鳴、耳痛或耳聾，偶可出現(xiàn)前庭受累的癥狀。鉑類藥物引起的耳鳴可為暫時或長久性，可單獨出現(xiàn)，也可同時伴有聽力下降，尤其是伴高頓區(qū)的聽力下降。

大劑量順鉑引起的聽力損傷通常表現(xiàn)為不可逆，由高頻向低頻逐漸受累的雙側(cè)感覺神經(jīng)性耳聾，高頻損害較明顯，在4000HZ和8000HZ可有不對稱性，常于用藥后3~4天出現(xiàn)。

當順鉑劑量≥200mg/㎡，74%~滿分的患者聽力圖表現(xiàn)為高頻聽力的喪失，46%~68%出現(xiàn)眩暈，13%~20%表現(xiàn)明顯的癥狀性耳聾。總體上，高頻聽力喪失的比率為30%~50%，進展為語音聽力喪失的占15%~20%。重度耳聾多屬長久性，但也有完全恢復(fù)的報道。

三

警惕以下增加耳毒性風(fēng)險的危險因素！

① 累積劑量

累積劑量是順鉑耳毒性較明確的相關(guān)因素。當順鉑劑量>450mg/m2，88%出現(xiàn)高頻聽力喪失，而當劑量>990mg/m2，則出現(xiàn)語音頻聽力損害。

② 給藥方式

順鉑大劑量單次給藥出現(xiàn)的高血漿藥物峰濃度會明顯增加毒性，當血漿濃度<1ug/L時，則未發(fā)現(xiàn)有耳毒性反應(yīng)。

③ 腎功能損害

腎功能不全的情況下使用順鉑，易發(fā)生耳毒性。

④ 用藥前的顱腦放療史

⑤ 配伍使用其他耳毒性藥物

如呋塞米、氨基糖苷類抗生素、異環(huán)磷酰胺和長春新堿等。

⑥ 用藥期間存在其他毒性反應(yīng)

如貧血、白細胞減低或電解質(zhì)紊亂（如低磷血癥和低鎂血癥等），可增加耳毒性發(fā)生的概率。

⑦ 年齡

幼年期及老年期是耳毒性易感期，幼年期與耳蝸本身的發(fā)育和腎臟排泄功能不完善有關(guān)；而內(nèi)耳老化和高脂血癥則可能是老年易感耳毒性的病理基礎(chǔ)。

四

預(yù)防耳毒性的應(yīng)對措施

順鉑引起的耳毒性一旦出現(xiàn)，絕大部分是不可逆改變，且缺乏有效的治療手段，因此對順鉑引起的耳毒性臨床強調(diào)預(yù)防為主。臨床使用順鉑的過程中，我們需遵守以下原則盡可能減少順鉑耳毒性的發(fā)生：

① 嚴格掌握藥物適應(yīng)證，適“量”應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)體表面積等指標確認個體化用量的準確性；

② 高危人群減量或慎用；

③ 維持適當?shù)乃癄顟B(tài)，通過水化作用，使血液中順鉑峰濃度降低，從而降低耳毒性；

④ 用藥時盡量避免出現(xiàn)快速沖擊量，并注意療程及間隔時間；

⑤ 密切觀察聽力癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥；

⑥ 用藥前、中、后數(shù)周內(nèi)監(jiān)測聽力，有條件者應(yīng)采用高頻測聽或耳聲發(fā)射等敏感手段，以早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防耳毒性；

⑦ 必須定期檢查腎功能；

⑧ 避免接觸噪聲，或同時使用具有耳毒性或能加重耳毒性的其他藥物；

⑨ 一旦發(fā)現(xiàn)，及早治療。

五

其他治療耳毒性的藥物

耳毒性目前主要使用神經(jīng)營養(yǎng)藥、血管擴張劑、抗氧化劑、自由基清除劑、凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、細胞再生和細胞移植、基因治療，并配以高壓氧、光量子和激光治療方法等方法，但其治效果果都處于探索階段。

?

1. 類固醇類藥物

?

鼓室內(nèi)應(yīng)用類固醇類藥物，避免了激素的全身性副作用，而且通過鼓室途徑，內(nèi)耳液可有較高的藥物濃度，可起到治療耳毒性，并避免血液中地塞米松對順鉑抗腫瘤效應(yīng)的降低。研究表明，鼓室內(nèi)地塞米松可輕微保護頻率在6000Hz順鉑引起的聽力喪失，在60000~8000Hz頻率下，可減少外毛細胞功能障礙。

?

2. 氨磷汀

?

氨磷汀是一種硫代磷酸鹽，可作為腫瘤放療或細胞毒性化療的輔助治療劑，且不降低化療藥物的藥效。研究表明，氨磷汀對預(yù)防鉑類藥物引起的耳毒性可能有預(yù)防作用，但目前仍沒有足夠的證據(jù)，需要進一步的研究。

?

3. 蛋氨酸

?

蛋氨酸作為一種琉基抗氧化劑具有多種保護作用，蛋氨酸可以明顯防止順鉑引起的耳蝸超氧化物歧化酶、過氧化氫酶以及谷胱甘肽還原酶的水平的降低，防止谷胱甘肽過氧化物酶和丙二醛水平的上升。大量的蛋氨酸可以阻止谷胱甘肽從細胞內(nèi)流出從而保護細胞免受損傷。

?

4. 二十二碳六烯酸

?

二十二碳六烯酸通過對耳蝸局部自由基代謝的影響，增強了機體的抗自由基的能力，從而降低了順鉑所致過多自由基對耳蝸毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)的損傷，并通過降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)參數(shù)，增加耳蝸血流及降低炎性反應(yīng)等產(chǎn)生綜合保護性作用。

?

5. 聯(lián)合用藥

?

聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制，且不影響順鉑抗腫瘤作用的多種藥物治療順鉑引起的耳毒性是臨床常見的使用方式。這些藥物包括:

• 抗氧化劑：如維生素E、維生素C等。

• 金屬結(jié)合酶：鋅能顯著拮抗順鉑的耳毒性，而不引起抗癌活性的下降，如葡萄糖酸鋅等。

• 磷酸抗生素類抑制劑：臨床觀察表明，順鉑與磷霉素聯(lián)合用藥，可明顯改善患者的高頻聽力，而且使耳鳴發(fā)生率從單純順鉑給藥組的24%降低到12%，差異有顯著性。

• 在順鉑給藥的同時給予谷胱甘肽(GSH)或乙酰半胱氨酸：可明顯減輕其對基底外毛細胞的損傷。英國9家腫瘤中心完成的臨床試驗已經(jīng)證明GSH具有拮抗順鉑毒性的作用，以谷胱甘肽酯的效果好，后者更易進入細胞并提高順鉑的抗癌效率。（2.5~7.5mmol/kg的GSH可對抗順鉑的致死毒性，臨床GSH的常用劑量為1.5~30g/m2，于順鉑給藥前15分鐘靜脈給予。）

• 其他藥物：包括依布硒、D-甲硫氨酸、厄多司坦等。

?

6. 中藥治療

?

• 丹參注射液丹參中含有丹參素和少量微生素E以及微量元素硒，是抗氧化作用的主要成份，丹參注射液可增加耳蝸血流，改善內(nèi)耳微循環(huán)的作用，還能夠有效地清除氧自由基。

• 夾竹桃麻素具有抗氧化作用，可抑制順鉑誘導(dǎo)的耳毒性。體外試驗中，夾竹桃麻素保護性抑制順鉑誘導(dǎo)的HEI-OC1聽細胞系中的Hoechst33258染色體的凋亡。

• 川芎嗪川芎嗪有抑制細胞凋亡、改善耳蝸微循環(huán)和抗氧化等功效，故其對順鉑所致的耳蝸損傷有一定保護作用。

• 其他治療耳毒性的中成藥包括連翹酯苷、銀杏葉提取物等。

六

使用化療藥為啥會出現(xiàn)耳毒性？

① 解剖學(xué)上耳毒性的發(fā)生主要與化療藥物作用于這三個靶點相關(guān)：

• 基底膜上的 Corti器

• 蝸軸內(nèi)的螺旋神經(jīng)節(jié)

• 蝸管外壁的血管紋

上述耳蝸三大結(jié)構(gòu)所出現(xiàn)的損害均發(fā)生在鉑類耳中毒的早期，因此可以說三者都是鉑類藥物耳毒性的原發(fā)病變部位。因此，對耳蝸微循環(huán)及耳蝸神經(jīng)毒性的損害是鉑類藥物耳毒性主要的病理生理變化之一。

② 分子病理上與細胞凋亡相關(guān)

鉑類與耳蝸組織結(jié)合后可激發(fā)產(chǎn)生大量的自由基，這些氧自由基的增加可引起耳蝸毛細胞內(nèi)的鈣離子濃度增高，并因此導(dǎo)致外毛細胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細胞及血管紋細胞的凋亡。

此外，鉑類藥物可降低耳蝸組織中抗氧化酶類的活性，目前大量實驗已證實，鉑類對耳蝸內(nèi)谷胱甘肽和抗氧化酶系統(tǒng)的影響，會導(dǎo)致耳蝸細胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而導(dǎo)致耳蝸細胞的凋亡。

七

如何檢測耳毒性？

目前用于檢測順鉑耳毒性損害的常用方法包括：

• 傳統(tǒng)測聽（CA）

• 超高頻測聽（UHF）

• 聽性腦干反應(yīng)測聽（ABR）

• 聲阻抗測定、聲導(dǎo)抗檢查

• 純音測聽（PTA）

• 畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAEs）

• 瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射（TEOAESs）等

DPOAEs檢測比純音檢測更為敏感，且檢測的結(jié)果比較客觀，不會使患者對聲音刺激的主觀反應(yīng)受到影響，兒童腫瘤患者因其年幼及較弱的認知能力，對純音檢測不能配合，可用 DPOAEs進行檢測，通過監(jiān)測DPOAEs變化較早發(fā)現(xiàn)順鉑引起的耳毒性。

順鉑早期引起的耳毒性通常為高頻（6kHz、8kHz或以上）。大劑量的順鉑可加重聽力損害，較終影響音頻范圍（500~4000Hz），鑒于超高頻測聽UHF的敏感性，目前UHF已成為篩查兒童耳毒性的金標準。

在特殊人群中（老年人，尤其是62歲以上已存在老年性耳聾者），相比UHF基線值可檢測率低（54%）的局限性，DPOAEs基線可檢測率高（82%），臨床改變率高（91%對UHF54%），且無需患者配合，簡便、靈敏、省時且無創(chuàng)，更適宜用作老年人的篩查手段。

參考文獻

[1]魏蒙,袁曉軍. 實體腫瘤兒童預(yù)防性使用鉑類耳毒性拮抗藥物研究進展[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2018,(3).

[2]劉江華. 順鉑對高危神經(jīng)母細胞瘤患兒臨床治療及耳毒性分析[J]. 系統(tǒng)醫(yī)學(xué),2017,(7).

[3]王生才,馬曉莉,周怡,唐力行,陳敏,張杰,劉海紅,邰雋,劉原虎,倪鑫. 鉑類化療藥對兒童實體瘤聽覺影響的研究[J]. 中華耳科學(xué)雜志,2015,(3).

[4]楊紅,龔燦,王長虹,齊聰. 順鉑化療聯(lián)合用藥的增效減毒作用研究進展[J]. 中國藥師,2015,(5).

[5]張培,呂蒙瑩,劉勸,白瑞珍,張尊建,許風(fēng)國. 中藥對鉑類抗腫瘤藥物的減毒增效作用研究進展[J]. 藥學(xué)進展,2013,(5).

[6]崔潔,馬曉莉,于剛,吳倩,金眉,張誠玥,趙軍陽. 卡鉑對視網(wǎng)膜母細胞瘤化療患兒聽力損傷的觀察[J]. 眼科,2011,(6).

[7]聞國華,錢茂華,趙松,陳平,管沛,馬莉,徐霞,黃志俊,汪曉雷. 丹參注射液預(yù)防順鉑耳毒性的臨床研究[J]. 交通醫(yī)學(xué),2006,(6).

[8]韓軍,張穎,倪道鳳,楊大章,王娜亞,劉丹丹. 順鉑耳毒性的臨床聽力學(xué)研究[J]. 中日友好醫(yī)院學(xué)報,2005,(1).

[9]孫憲昌,程秀臻,劉儒林. 順鉑對化療患者聽功能的影響:引起細胞凋亡和毛細胞再生及移植的機制與進展[J]. 中國臨床病愈,2004,(29).

[10]胡艷萍.惡性腫瘤藥物治療毒性反應(yīng)及處理[M].人民衛(wèi)生出版社.2016(1):205-217.

[11]黃瑛,馬穎鈺,張璞等.蛋氨酸對化療藥物引起內(nèi)耳損傷的保護作用.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,33(8);904-907.

[12]孫憲昌,程秀臻,劉儒林.順鉑對化療患者聽功能的影響：引起細胞凋亡和毛細胞再生及移植的機制與進展.中國臨床病愈,2004,8(29);6448-6450.

厚樸方舟2012年進入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專家組成的美日名醫(yī)集團，初個擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請撥打免費熱線400-086-8008進行咨詢！

本文由厚樸方舟編譯，版權(quán)歸厚樸方舟所有，轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有之內(nèi)容須注明"轉(zhuǎn)自厚樸方舟官網(wǎng)（wyaoyao.cn）"字樣，對不遵守本聲明或其他違法、惡意使用本網(wǎng)內(nèi)容者，本網(wǎng)保留追究其法律責任的權(quán)利。

上一篇：出國看?。喊邢蛑委熥尠┌Y休眠防止復(fù)發(fā) 下一篇：全球心臟病醫(yī)院：喝咖啡護心臟提高心臟細胞功能！